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1、化学制药工艺学化学制药工艺学 四川大学化工学院 制药与生物工程系四川大学化工学院 制药与生物工程系 黄 文 才黄 文 才 E mail hwc E mail hwc 课程的研究对象和范围课程的研究对象和范围 化学制药工艺学化学制药工艺学 是研究 是研究药物合成路线药物合成路线工艺 原理 工业生产过程及实现其最优化的一般途径 和方法的一门学科 工艺 原理 工业生产过程及实现其最优化的一般途径 和方法的一门学科 与以下课程的联系 与以下课程的联系 药物化学 药物化学 药物与精细有机品合成 药物与精细有机品合成 有机化学 有机化学 本门课程是相关基础课程的延续和应用 是面向现 代制药工业的重要应用型
2、学科 本门课程是相关基础课程的延续和应用 是面向现 代制药工业的重要应用型学科 制药工程专业的专业基础课 制药工程专业的专业基础课 教材教材 教材教材 赵临襄主编 赵临襄主编 化学制药工艺学化学制药工艺学 中国医药科技 出版社 2003年1月第一版 中国医药科技 出版社 2003年1月第一版 参考教材参考教材 计志忠主编 计志忠主编 化学制药工艺学化学制药工艺学 中国医药科技 出版社 2003年第一版 中国医药科技 出版社 2003年第一版 第一章 绪论第一章 绪论 第一节 世界制药业的发展现状第一节 世界制药业的发展现状 第二节 我国制药业的现状和发展前景第二节 我国制药业的现状和发展前景
3、第三节 化学制药工艺学及其研究内容第三节 化学制药工艺学及其研究内容 制药工业的门类及比例制药工业的门类及比例 1 中药和天然药物1 中药和天然药物 1 中药和天然药物1 中药和天然药物 2 化学合成药品2 化学合成药品 2 化学合成药品2 化学合成药品 3 生物制品3 生物制品 3 生物制品3 生物制品 约占60 化学制药在制药工业中占有重要的地位 化学制药在制药工业中占有重要的地位 世界制药业的发展现状世界制药业的发展现状 制药工业 高增长 高利润的制药工业 高增长 高利润的朝阳产业朝阳产业 医药产品市场的增长速度一般都高于综合的 经济增长速度 医药产品市场的增长速度一般都高于综合的 经济
4、增长速度 药品药品 人类用来预防 治疗 诊断疾 人类用来预防 治疗 诊断疾 病 或为了调节人体功能 提高生病 或为了调节人体功能 提高生 活质量 保持身体健康的活质量 保持身体健康的特殊化学品特殊化学品 据国际货币组织 IMS 公布的统计数字 据国际货币组织 IMS 公布的统计数字 2009年全球医药市场总销售额为8150亿美 元 2009年全球医药市场总销售额为8150亿美 元 其中其中生物工程药品和生化药品生物工程药品和生化药品的销售额合计 为1300亿美元 的销售额合计 为1300亿美元 通用名药通用名药的销售额为900亿 美元 的销售额为900亿 美元 按销售额计算 排名前3位的大类药
5、物为 中 枢神经系统用药 CNS 为1250亿美元 心 血管病药物为1100亿美元 抗肿瘤药物为 750亿美元 按销售额计算 排名前3位的大类药物为 中 枢神经系统用药 CNS 为1250亿美元 心 血管病药物为1100亿美元 抗肿瘤药物为 750亿美元 制药工业的发展动向制药工业的发展动向 为什么制药工业能长盛不衰地蓬勃发展 为什么制药工业能长盛不衰地蓬勃发展 以以新药研究与开发新药研究与开发为基础 产品更新非 常快 为基础 产品更新非 常快 高技术高技术 高要求高要求 高速度高速度 高集中高集中 新药研究与开发新药研究与开发新药研究与开发新药研究与开发的内容的内容的内容的内容 1 1 1
6、1 原创性原创性原创性原创性新药研究开发 创制新颖的化学结构的新新药研究开发 创制新颖的化学结构的新新药研究开发 创制新颖的化学结构的新新药研究开发 创制新颖的化学结构的新 化学实体 化学实体 化学实体 化学实体 NCEsNCEsNCEsNCEs 2 2 2 2 模仿性模仿性模仿性模仿性 memememe tootootootoo或或或或memememe betterbetterbetterbetter 新药创制 即 新药创制 即 新药创制 即 新药创制 即 在不侵犯别人知识产权的情况下 对新出现的 在不侵犯别人知识产权的情况下 对新出现的 在不侵犯别人知识产权的情况下 对新出现的 在不侵犯别
7、人知识产权的情况下 对新出现的 很成功的突破性新药进行比较大的化学结构改很成功的突破性新药进行比较大的化学结构改很成功的突破性新药进行比较大的化学结构改很成功的突破性新药进行比较大的化学结构改 造 寻求作用机理相同或相似 并具有某些优点造 寻求作用机理相同或相似 并具有某些优点造 寻求作用机理相同或相似 并具有某些优点造 寻求作用机理相同或相似 并具有某些优点 的新化合物 的新化合物 的新化合物 的新化合物 如止吐药如止吐药如止吐药如止吐药昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼 葛兰素 葛兰素 葛兰素 葛兰素 1990199019901990 格拉司格拉司格拉司格拉司 琼 托烷司琼 帕洛络司琼琼 托
8、烷司琼 帕洛络司琼琼 托烷司琼 帕洛络司琼琼 托烷司琼 帕洛络司琼 西地那非 伐地那非西地那非 伐地那非西地那非 伐地那非西地那非 伐地那非 奥美拉唑 兰索拉唑奥美拉唑 兰索拉唑奥美拉唑 兰索拉唑奥美拉唑 兰索拉唑 新药研究与开发新药研究与开发新药研究与开发新药研究与开发的内容的内容的内容的内容 3 3 3 3 已知药物的化学结构修饰以及 已知药物的化学结构修饰以及 已知药物的化学结构修饰以及 已知药物的化学结构修饰以及单一对映体单一对映体单一对映体单一对映体 或异构体或异构体或异构体或异构体的研究和开发 延伸性研究开的研究和开发 延伸性研究开的研究和开发 延伸性研究开的研究和开发 延伸性研究
9、开 发 发 发 发 奥美拉唑 艾索拉唑奥美拉唑 艾索拉唑奥美拉唑 艾索拉唑奥美拉唑 艾索拉唑 4 4 4 4 应用 应用 应用 应用生物技术生物技术生物技术生物技术开发新的生化药物 开发新的生化药物 开发新的生化药物 开发新的生化药物 5 现有药物的5 现有药物的药剂学药剂学研究开发 研究开发 6 6 新技术路线和新工艺新技术路线和新工艺的研究开发的研究开发 我国化学药品申报的分类标准我国化学药品申报的分类标准 原创性新药研究开发原创性新药研究开发原创性新药研究开发原创性新药研究开发 2 2 3 3 年年年年 3 3 4 4 年年年年 随机筛选随机筛选 10 000 20 000 化合物化合物
10、 随机筛选随机筛选随机筛选随机筛选 10 000 20 000 10 000 20 000 化合物化合物化合物化合物 药物候选物药物候选物 药物候选物药物候选物药物候选物药物候选物临床前研究临床前研究 临床前研究临床前研究临床前研究临床前研究 临床研究临床研究 phase I II III 临床研究临床研究临床研究临床研究 phase I II III phase I II III 上市上市 上市上市上市上市 2 2 3 3 年年年年 2 2 3 3 年年年年 周期长周期长周期长周期长 10 10 12 12 年年年年 耗资大耗资大耗资大耗资大 8 8 10 10 亿美元亿美元亿美元亿美元 风
11、险高风险高风险高风险高 7 7个上市新药仅个上市新药仅个上市新药仅个上市新药仅1 1个盈利个盈利个盈利个盈利 先导结构及优化先导结构及优化 先导结构及优化先导结构及优化先导结构及优化先导结构及优化 原创性新药研究开发原创性新药研究开发原创性新药研究开发原创性新药研究开发 随机筛选随机筛选 10 000 20 000 化合物化合物 随机筛选随机筛选随机筛选随机筛选 10 000 20 000 10 000 20 000 化合物化合物化合物化合物 新药研究与开发的特点新药研究与开发的特点 1 新药层出不穷 品种更新迅速1 新药层出不穷 品种更新迅速 群集现象群集现象 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药第
12、一代 萘啶酸 噁喹酸 吡 咯酸 第二代 氟甲喹 吡哌酸 第三代 环丙沙星 氧 氟沙星 第四代 左氟沙星 加替沙星 吉米沙星等 第一代 萘啶酸 噁喹酸 吡 咯酸 第二代 氟甲喹 吡哌酸 第三代 环丙沙星 氧 氟沙星 第四代 左氟沙星 加替沙星 吉米沙星等 羟甲戊二酰辅酶A HMG CoA 还原酶抑制剂 降血脂 羟甲戊二酰辅酶A HMG CoA 还原酶抑制剂 降血脂 美 伐他汀 1976 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 西立 伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀等 美 伐他汀 1976 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 西立 伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀等 另外另外 药物研究的目标也在从传统的 救死扶伤 向
13、提高 生活质量转变 药物研究的目标也在从传统的 救死扶伤 向提高 生活质量转变 新药研究与开发的特点新药研究与开发的特点 2 新药创制2 新药创制 要求高要求高 难度大难度大 风险大风险大 回报丰厚回报丰厚 要求高要求高 药政部门 SFDA 对药品疗效和安全性的要 求越来越高 药政部门 SFDA 对药品疗效和安全性的要 求越来越高 GMP GMP 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 GLPGLP药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范 GCPGCP药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范 GSP GSP 药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范 2007年 上海华联制药厂因生
14、产 数批次劣药 2007年 上海华联制药厂因生产 数批次劣药甲氨蝶呤甲氨蝶呤及阿糖胞 苷 导致全国上百位白血病患 者下肢伤残 事后已被依法吊 销生产药品的资格 即该厂所 持有的 药品生产许可证 及阿糖胞 苷 导致全国上百位白血病患 者下肢伤残 事后已被依法吊 销生产药品的资格 即该厂所 持有的 药品生产许可证 甲氨蝶呤主要用于急性白血病 绒毛膜癌 骨肉瘤等 肿瘤治疗 是医院内较为常用的化疗药物 白血病的临 床治疗中 几乎每个病人都会注射甲氨蝶呤 在 甲氨蝶呤主要用于急性白血病 绒毛膜癌 骨肉瘤等 肿瘤治疗 是医院内较为常用的化疗药物 白血病的临 床治疗中 几乎每个病人都会注射甲氨蝶呤 在鞘内注
15、射用鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷生产过程中 现场操 作人员将硫酸长春新碱尾液 混于注射用甲氨蝶呤及盐 酸阿糖胞苷等批号的药品中 导致了多个批次的药品被 污染 混入长春新碱的甲氨蝶呤和阿糖胞苷注射剂 在注入患 者体内后 对身体的中枢神经系统造成了严重损害 导 致绝大多数使用问题药品的患者 下肢疼痛 麻木 继 而萎缩 无法直立和正常行走 几种药品挤在一条生产线上生产 而按规定把各种 管道的残渣清理干净后才能上另一种药 甲氨蝶呤 5mg 才6 02元 盒 其他药厂不愿意生产 华 联被国家指令生产 国企会发生这样的事 那是企业亏损太严重了 250cc 的点滴水的利润还卖不过一瓶矿泉水 甲氨蝶呤和阿糖胞
16、苷生产过程中 现场操 作人员将硫酸长春新碱尾液 混于注射用甲氨蝶呤及盐 酸阿糖胞苷等批号的药品中 导致了多个批次的药品被 污染 混入长春新碱的甲氨蝶呤和阿糖胞苷注射剂 在注入患 者体内后 对身体的中枢神经系统造成了严重损害 导 致绝大多数使用问题药品的患者 下肢疼痛 麻木 继 而萎缩 无法直立和正常行走 几种药品挤在一条生产线上生产 而按规定把各种 管道的残渣清理干净后才能上另一种药 甲氨蝶呤 5mg 才6 02元 盒 其他药厂不愿意生产 华 联被国家指令生产 国企会发生这样的事 那是企业亏损太严重了 250cc 的点滴水的利润还卖不过一瓶矿泉水 2008年10月5日 云南省红河州6名患者使用了标示为 黑龙江省完达山制药厂生产的两批 2008年10月5日 云南省红河州6名患者使用了标示为 黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液刺五加注射液后 出现严重的不良反应 其中有 后 出现严重的不良反应 其中有3例死亡3例死亡 10月7日 卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出通知 要求暂停销售和使用黑龙江省完达山制药厂生产的 所有刺五加注射剂 2008年10月19日 卫生部紧急通报陕西省延安
