药品安全信号的发现和 处理

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1、药品安全信号的发现和处理药品安全信号的发现和处理 药品评价中心 药品评价中心 CFDACFDA 国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心 主要内容主要内容 基本概念基本概念 药品安全 上市前后药品 评价的差异 真实世界研究 药品安全信号药品安全信号 的管理思路的管理思路 信号发现 信号确认 信号处理 企业如何开企业如何开 展工作展工作 人力资源 财力资源 药品分类管理 广义的药品广义的药品 安全安全 所有影响药品 安全因素的综 合客观状态 使用使用 安全安全 认识药品安全认识药品安全 药品安全是一种客观状态 通过对药品研发 生产 流药品安全是一种客观状态 通过对药品研发 生产 流 通

2、使用全环节进行监管所表现出来的消除或控制了外通 使用全环节进行监管所表现出来的消除或控制了外 在威胁和内在隐患的综合状态 以及为达到这种状态所在威胁和内在隐患的综合状态 以及为达到这种状态所 必要的供应保障和信息反馈 必要的供应保障和信息反馈 质量质量 安全安全 获得获得 安全安全 属性属性 安全安全 外在外在 威胁威胁 内在内在 隐患隐患 上市前后上市前后 药品评价药品评价 的差异的差异 上市前药上市前药 品评价品评价 方法固定方法固定 条件限制条件限制 自主性强自主性强 侧重有效性侧重有效性 上市后药上市后药 品评价品评价 方法众多不固定方法众多不固定 真实环境使用真实环境使用 能动性差能

3、动性差 侧重安全性侧重安全性 不能以新药注册的观念 不能以新药注册的观念 方法和思路来开展药品方法和思路来开展药品 安全性评价 安全性评价 真实用药环境真实用药环境 真实世界研究真实世界研究 真实世界研究 真实世界研究 起源于实用性临起源于实用性临 床试验 属于药物流行病学范畴 床试验 属于药物流行病学范畴 是指在较大的样本量 覆盖具有代是指在较大的样本量 覆盖具有代 表性的更广大受试人群 的基础上 表性的更广大受试人群 的基础上 根据患者的实际病情和意愿非随机根据患者的实际病情和意愿非随机 选择治疗措施 开展长期评价 并选择治疗措施 开展长期评价 并 注重有意义的结局治疗 以进一步注重有意义

4、的结局治疗 以进一步 评价干预措施的外部有效性和安全评价干预措施的外部有效性和安全 性 性 真实世界研究 涵盖的范 真实世界研究 涵盖的范 围较围较RCTRCT更广 除治疗性研更广 除治疗性研 究之外 还可用于诊断 预究之外 还可用于诊断 预 后病因等方面的研究 后病因等方面的研究 RWRRWR 的目的旨在获得更符合临床的目的旨在获得更符合临床 实际的证据 使研究结果更实际的证据 使研究结果更 易转化到临床实践中易转化到临床实践中 药品安全信号的管理药品安全信号的管理思路思路 发现信号发现信号 人工发现信号人工发现信号 计算机辅助信号计算机辅助信号 挖掘挖掘 评估信号评估信号 信号筛选和确认信

5、号筛选和确认 信号分析信号分析 信号评估信号评估 处理信号处理信号 风险控制措施风险控制措施 信息沟通信息沟通 什么是信号什么是信号 从一个从一个或多个来源 包括观察和试验 或多个来源 包括观察和试验 产生产生的信息 提示的信息 提示 干预措施与某个或某类 不良或有利事件之间存在一种新干预措施与某个或某类 不良或有利事件之间存在一种新 的潜在的因果关系 或某已知关联的新的方面 这样的信的潜在的因果关系 或某已知关联的新的方面 这样的信 息被认为值得进一步验证息被认为值得进一步验证 强调信号的提示作用 形成某种假设或猜想强调信号的提示作用 形成某种假设或猜想 信号来源的多样性信号来源的多样性 信

6、号的双面性信号的双面性 信号是后续信号验证过程的触发点信号是后续信号验证过程的触发点 CIOMS VIIICIOMS VIII工作组工作组 如何发现信号如何发现信号 根据检测主体分类根据检测主体分类 传统检测方法 人工发现信息传统检测方法 人工发现信息 数据挖掘的统计学方法数据挖掘的统计学方法 计算机辅助信号挖掘 计算机辅助信号挖掘 人 的直觉人 的直觉 这里所说的 人 是指有着高度责任心 职业敏感性 掌握了大量资料信息和专业 知识 并受过良好培训和教育的专业人才 人工发现信号人工发现信号 不良反应不良反应 事件报告表事件报告表 定期汇总报告定期汇总报告 聚集性事件聚集性事件 文献资料文献资料

7、 相关研究报告相关研究报告 其他其他 信访信访 其他国家监管措施其他国家监管措施 不良反应报告不良反应报告 定期汇总病例定期汇总病例 聚集性事件聚集性事件 产品批号产品批号 不良反应表现不良反应表现 F071004F1 F071004A1 F071004A2 合计合计 寒战 呼吸困难寒战 呼吸困难 1 1 0 2 高热高热 3 0 0 3 寒战寒战 0 1 0 1 头痛 无力头痛 无力 0 2 1 3 寒战 呕吐寒战 呕吐 0 1 1 2 合计合计 4 5 2 11 措施 措施 1 1 企业停止销售 召回 销毁问题批次产品 企业停止销售 召回 销毁问题批次产品 2 2 企业提高内毒素内控标准企

8、业提高内毒素内控标准 脂肪乳注射液脂肪乳注射液 寒战 高热寒战 高热 特点 特点 1 1 短期内相似不良反应突然增加短期内相似不良反应突然增加 2 2 批号集中批号集中 3 3 反应类型反应类型 1 1 现场调查现场调查 2 2 产品抽验产品抽验 结论 结论 批号批号F071004A1F071004A1脂肪乳注射液细脂肪乳注射液细 菌内毒素 不符合规定 菌内毒素 不符合规定 有效控制了事态的扩大 避免了严重药害事件的发生有效控制了事态的扩大 避免了严重药害事件的发生 质量问题 质量问题 查阅文献查阅文献 相关研究报告相关研究报告 其他其他 其他国家监管措施其他国家监管措施 计算机如何发现信号计

9、算机如何发现信号 比值 失衡 测量 不相 称性 测定 测定数据库中所关注事件与其他事件相比较 而言的 所关注事件高于预期数 测量的比值大到一定程度 失衡 时测量的比值大到一定程度 失衡 时 可能是信号可能是信号 药物和不良反应之间可能存在某种联系药物和不良反应之间可能存在某种联系 并非机会因素或并非机会因素或 嘈杂背景 所致 嘈杂背景 所致 数据挖掘算法 数据挖掘算法 DMA DMA 信号检测的原理信号检测的原理 目标目标ADRADR 其它其它ADRADR 目标药品目标药品 a a A A b b B B 所有其它药品所有其它药品 c c C C d d D D 当当A A接近接近A BA B

10、且且C C接近接近C DC D时时 没有信号没有信号 当当A A接近接近A BA B且且C C远小于远小于C DC D时时 很强信号很强信号 当当A A远小于远小于A BA B且且C C接近接近C DC D时时 没有信号没有信号 当当A A远小于远小于A BA B且且C C远小于远小于C DC D时时 罕见事件罕见事件 信号检测方法信号检测方法 荷兰的药物警戒中心荷兰的药物警戒中心 英国药品不良反应监测系统英国药品不良反应监测系统 UMC 美国药品监督管理局 美国药品监督管理局 FDA 频数法 报告比例比法 PRR 报告比值比法 ROR 综合标准法 MHRA 贝叶斯法 贝叶斯置信度可信区间递进

11、神经网 络模型 BCPNN 多变量 泊松分布缩减法 MGPS 特别注意特别注意 通过数据挖掘技术检出的信号 基于报告的数量关联或统计学关联 报告比值 失衡信号 SDR 非生物学关联 药品情况 患者情况 合并使 用情况等等 SDR成为真正的信号 还需要严谨的信号评 价过程 我们总是在犯错误我们总是在犯错误 最重要的是数据和相关的假设 是否完整 是否经过确认 是否一致 要检查 检查 再检查 信号的评估信号的评估 信号筛选信号筛选 和确认和确认 信号分信号分 析析 信号评信号评 估估 信号筛选和确认信号筛选和确认 原则 新信号 或已知信号频率 持续时间 严重程度发生变化 考虑因素 临床相关性 因果关

12、系 报告数量 暴露数量 时间关联性 合理机 制 去激发 再激发 混杂因素等 严重程度及结局 新的 已知不良反应 药物相互作用 特殊群体 信息相关性 其他资料 有关类似病例的文献资料 实验结果或生物机制 查询其他更大数据库资料 信号分析信号分析 目的 及时识别对公众健康有重要影响的 或对药品在接受治疗 的患者中的效益风险状况有中药影响的已确认的信号 考虑因素 对患者的影响 严重性 可逆性 可预防性及临床相关性 中断治疗所产生的影响 以及其他药品的可获得性 支持关联性关系的证据 生物可信度 报告数量快速增加 报告比例失衡 使用环境下的差异 数据来源等 临床背景 对公众健康的影响 普通群体或特殊群体

13、 标签外使用或误 用等 已知不良反应频率或严重性的增加 新药 卡马西平卡马西平 严重皮肤反应严重皮肤反应 说明书 文献资料 机理研究 痔血痔血胶囊胶囊 肝功能损害肝功能损害 说明书说明书 文献资料文献资料 机理研究机理研究 依西美坦依西美坦 失明失明 说明书说明书 文献资料文献资料 机理研究机理研究 信号评估信号评估 目的 进一步评估已确认的信号 并明确是否需要继续收集其他 数据或采取任何监管措施 评估内容 药理学数据 非临床数据 临床数据 文献资料 自发报告 专家咨询 新的临床研究 其他 考虑因素 每种来源的优势和局限性 不良反应术语的扩展 信号评价后续方案的制定信号评价后续方案的制定 信号

14、评价的过程是往复的 尚不明确的信号提示的潜在风险 需要制 定后续方案 收集更多的ADR报告 补充相关证据 流行病学研究 Meta分析等 明确的风险 制定药物风险沟通和风险最 小化方案 风险控制措施风险控制措施 原则 在整个风险信号管理的流程中 根据风险不同 可在不同 时间段采取不同的风险控制措施 可采取的风险控制措施 信息干预 修改产品说明书 制定患者用药指南 发布致医 务人员的信 发布政府公告 对医生开展教育计划等 行为干预 登记注册 签署知情同意书 提供实验室检验证 明 提供药品可获得证明 限制使用 限制使用剂量和处方 续配 ADR监测 市场干预 召回 撤市 中止或撤销上市许可 特殊供应等

15、 其他 企业提供更多的信息 对信号定期审核 制定风险最 小化措施 开展研究等 信号处理信号处理 控制风险控制风险 药品风险评估药品风险评估 药物与不良反应之间药物与不良反应之间 是否存在因果关系是否存在因果关系 药物的风险有多大药物的风险有多大 哪些因素有可能增加哪些因素有可能增加 或降低这种风险或降低这种风险 关于风险管理措施的使用关于风险管理措施的使用 撤市不是唯一手段 只是最极端的手段 修改药品说明书 加黑框警告 向医务人 员寄发警示信件 药物的有条件使用等方 法都是对药物风险控制的办法 风险管理的目的 确保每一种药品在目标 人群中的应用效益大于风险 目标 药物风险最小化 而不是零风险

16、丁咯地尔丁咯地尔 评估过程评估过程 严重心脏 主严重心脏 主 要是心动过速 要是心动过速 低血压 心室低血压 心室 节律障碍和心节律障碍和心 脏骤停 脏骤停 神经系统 主神经系统 主 要是惊厥 肌要是惊厥 肌 阵挛和癫痫持阵挛和癫痫持 续状态 续状态 启动评 估程序 评估过程评估过程 安全性讨论安全性讨论 非临床数据非临床数据 临床前研究临床前研究 文献文献 药代动力学数据药代动力学数据 临床安全性数据临床安全性数据 临床研究临床研究 上市后数据上市后数据 正常使用条件下正常使用条件下 严重血管和神经严重血管和神经 系统不良事件系统不良事件 老年患者 肾损老年患者 肾损 害患者害患者 过量使用过量使用 丁咯地尔注射液丁咯地尔注射液 的安全性分析的安全性分析 风险最小化措施风险最小化措施 评估过程评估过程 疗效讨论疗效讨论 LIMB研究研究 荟萃分析荟萃分析 血液动力学和血血液动力学和血 液流变学特征液流变学特征 评估过程评估过程 总体结论总体结论 正常条件下使正常条件下使 用丁咯地尔时用丁咯地尔时 报告了许多严报告了许多严 重心脏和神经重心脏和神经 系统不良事件 系统不良事件 尤其是在