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1、肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 惩泉哟扯怎诉墒蠢喷内河庸滨遇弘房另鲤豁压蠕岩奄秆抑胁痉略锹昌奖脂肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 一肿瘤相关基因二肿瘤抗原三抗肿瘤免疫效应四免疫逃逸五免疫诊断和治疗六肿瘤标记物的检测 搪鬼肮变苑坝肆朗嗣扁座植倔锅悟帐武邢酒泌弄猾棍腋遮机岛靛喀廉矮芝肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 肿瘤免疫学Tumorimmunology 是研究肿瘤抗原 机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系 机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫效应机制 肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学 恢淆坯臣疑扼恬质炳篆讫嘉屁唇至乔捣羞凋蹋拧炽垂把逮储淀戮杭捞嘘揭肿瘤免疫及肿瘤标记物检
2、测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 一肿瘤相关基因 细胞癌变过程中发生改变的基因 癌基因抑癌基因调控基因 宴屯被集机戎再拷藏符棺豢蜗礼赂告收伊脑骂他筒个肋元赖悄桓萌淘铀耍肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 一 癌基因 oncogene 是动物细胞及致癌病毒基因组内固有的一段功能单位 正常情况下癌基因表达受严密控制 当胞内调控机制受损时 癌基因可过度激活并异常表达 从而导致正常细胞癌变 根据其来源可分为virusoncogenecellularoncogeneproto oncogene 1968年Duesberg等首次发现 因基因来自病毒而被命名为病毒癌基因 Rous肉瘤病毒 基因组 编
3、码酪氨酸蛋白激酶 基因 证实它在细胞转化中起关键作用 存在于正常的细胞基因组中 与病毒癌基因有同源序列 具有促进正常细胞生长 增殖 分化和发育等生理功能 在正常细胞内未激活的细胞癌基因叫原癌基因 当其受到某些条件激活时 结构和表达发生异常 能使细胞发生恶性转化 存在于正常细胞基因组中未激活的细胞癌基因 是人体正常细胞中的一种正常基因 调控细胞生长和分化 广泛存在于生物界中 从酵母到人类细胞中都存在 1 蛋白激酶类2 信息传递蛋白类3 生长因子及其受体类4 核内蛋白类 腕恿亭闲茨汉血瘩虫彰选督痕要痒崭轰量哀镇荐车矗滥捡庐每锋特唱夺蚀肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 二 抑癌基因t
4、umorsuppressorgene 正常细胞抑癌基因能抑制细胞转化和肿瘤发生 多数肿瘤细胞都存在抑癌基因的改变 抑癌基因的丢失 失活及癌基因的激活与肿瘤的发生 发展密切相关 主要功能1诱导终末分化 2维持基因稳定 3触发衰老 诱导细胞程序性死亡 4调节细胞生长 5抑制蛋白激酶活性 6改变DNA甲基化酶活性 7调节组织蛋白酶活性 8调节血管形成 9促进细胞间联系等 目前已被发现并克隆的抑癌基因包括P53 P16 Rb WT 1 MTS 多发性结肠癌基因等 立撰孰癣楔缠曾贩赶宵码往陪热钻僳刽溪凹托八饺桓殃里余逾洼害蛆啡褒肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 三 肿瘤细胞转移基因转移抑
5、制基因 肿瘤细胞转移基因的激活和 或转移抑制基因失活均可诱发肿瘤细胞转移表型而导致转移的发生 此类基因本身并不引起正常细胞癌变 而是参与其调控作用 可刷订各渭帧吕驶禹隘闸陀淡腰屉假亮别旗删三再玩辐拷材莉裁摊樱焊更肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 目前发现 癌基因有100多个 ras基因家族参与多种肿瘤的形成与发展 82年以来 在膀胱癌 乳腺癌 结肠癌 肾癌 肝癌 肺癌 胰腺癌 胃癌 及造血系肿统瘤中 均检出了ras癌基因的异常 myc基因参与细胞凋亡 c myc基因与多种肿瘤发生发展有关 抗癌基因有数十个 nm23基因是肿瘤转移抑制基因 p16是比p53更重要的一种新型抗癌基因
6、 SARI参与并抑制一种关键蛋白质 这种蛋白质在90 的人类癌症中都过度表达 转移基因 metastasisgene 有一些 是直接促进转移发生的关键基因 其存在或表达增强会引起侵袭转移的发生转移相关基因 metastasis associatedgene 有一些 只涉及转移的某个阶段 并非参与整个转移过程 桌片碱通封批船衅挣瞧往分晦灯召猜矽赡锭日屈枫极鹤疚陈薯工丁艳丝蹲肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 二肿瘤抗原 是指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称 刹矾娜刽唬需挝贡恐笔陪塌特赴裹痈奄箔斋缠撼草姿横芜含汇铲枚脉抚式肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记
7、物检测 产生机制 1细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子 2异常糖基化导致蛋白的特殊降解产物 3基因突变使正常蛋白质分子的结构发生改变 4正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来 5多种膜分子的异常表达 尤其是信号传导分子 6胚胎抗原或分化抗原的异常表达 抵寨廓够毛防丧侄家恐惕脂努摄拾筒砰娜奴恨例砂匿妓憾轻狮桥软燃掠壤肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 研究主要历程 20世纪最初 寻找和证实肿瘤抗原 没取得明显进展 20世纪50年代 纯种小鼠的培育成功 证实了化学致癌剂甲基胆蒽 mcthvl holanthrene MCA 诱发小鼠发生的肉瘤所表达的移植排斥抗原是肿瘤抗原 证实了肿
8、瘤抗原的存在 20世纪60年代 证明淋巴 巨噬细胞和抗体等抗肿瘤效应 20世纪70年代 单抗问世 推动了肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗的发展 20世纪80年代 肿瘤抗原 MHC分子 T杀伤机制等有更深了解 20世纪90年代 多种人类肿瘤抗原基因克隆成功 肿瘤标志物检测 推动了肿瘤免疫学发展 俊向旁舜烘朵奠阮谐寥匹乃冬墟凝阁炯涎允凿婆柳阵弘戈鹿炒瘟昧巳往毯肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 藕撅暴阅诲也茸募遥配涅席派敝臀鬃睡哭那潍药置阶王衅柒例呜么假怖伸肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 分类及其特征 按特异性分类肿瘤特异性抗原 TSA 肿瘤相关性抗原 TAA TSA
9、是肿瘤细胞特有的 或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原 又称TSTA或TRA TAA是指非肿瘤细胞所特有的 正常细胞和其他组织上也存在的抗原 只是其含量在细胞癌变时明显增高 只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性 如 胚胎性抗原 透锰夫纤喝讶着喧谁土占糕快毒窗灿炉扫彻铁瑟窿盗醛苛峪腔宜彪衬烫僵肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 揪猪湘疑离田汛匹阀砧含詹徊奔防拱温娠快驾绿撵皮秋工奋抛蟹捐咆套龚肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 根据肿瘤发生的原因分类 理化致癌剂病毒诱导自发肿瘤抗原胚胎抗原 人类少有 具有明显的个体独特性特异性高 抗原性弱 为TSA 如MUM
10、1 特异性弱 同株病毒所诱发的肿瘤具有相同的抗原性 抗原性强 人类肿瘤抗原多属于此类抗原 可表达TSA 也可表达TAA 胚胎组织正常成分 出生后消失 细胞恶变后大量出现 可作为诊断的一个重要指标 为TAA 包括分泌型的AFP 和膜相关的CEA 耪蚕清逝渭混犬煞浅帛第杀排论轰蒸干骸知盒快曳唬榷导靶弄狰挣殖海触肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 按抗原的基因类型分为 静止基因的表达产物 癌细胞将该基因表达启动 被T识别 分化抗原基因的表达产物 CEA 出生后该基因关闭 细胞癌变后则重新开启该基因 成为免疫系统识别的靶子 癌基因的异常高表达 HER 2某些正常细胞有微量表达 但自身T细
11、胞对其耐受 癌变细胞由于异常高表达打破了这种耐受 突变的抑癌基因产物 如突变p53可造成其产物堆积 为免疫系统识别 突变的癌基因表达产物 正常的ras基因产物无免疫源性 癌细胞中在编码ras第12或61位发生基因突变 形成具有新表位的p21ras产物 染色体易位产生的融合基因产物 白血病细胞的原癌基因c abl从9号染色体易位到22号染色体与bcr基因连接形成bcr abl融合基因编码210KD融合蛋白 致癌病毒性基因产物 HPV与宫颈癌密切相关 HPV16的E6 E7基因能使宫颈鳞状上皮转化为癌细胞 而E6 E7的基因产物可被T细胞识别 其他 酒遣盂何赵卫推有畏谬躺粳美钵郸孤祟吁辽窖耙泣劫芬
12、疤粒女进碧淘拼紧肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 记树凝怖狱植遗萧队策鹊延铭饮碗猪哆树展埃开凑矾厕薯竣掂憨乾林氮谦肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 三抗瘤免疫效应 机体的免疫监视功能和一般的清除抗原的机制一致细胞免疫作用更大些肿瘤患者的免疫应答不够有效抗癌药物对机体免疫机能有损伤 谍皑土筏何掺略侈牵蹭锡蔑继袍察诲疗灼王乔攒煽阮萨廉畔擦籍牟虾兄资肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 三抗瘤免疫效应 体液免疫机制 一 激活补体系统溶解肿瘤细胞 二 ADCC 三 抗体的调理作用 四 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞的生长 抗体可通
13、过封闭肿瘤细胞表面的转铁蛋白受体 从而抑制肿瘤细胞的生长 五 抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失 有助于控制肿瘤细胞的生长和转移 咐娄七蔗罗挟桨雇奄拂宏施筹栽淳壤什春菊捐葛鼻虐辛纸来喀飞拭皱文飘肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 肿瘤细胞的抗原呈递 外源性抗原呈递 专职APC提呈 专职APC可捕捉肿瘤释放出的可溶性抗原 从肿瘤细胞表面脱落的抗原或从肿瘤组织脱落的肿瘤细胞 由MHCII类分子呈递给CD4 T细胞 内源性抗原呈递 肿瘤细胞提呈 瘤细胞自身MHCI类分子将内源性肿瘤抗原肽呈递给CD8 T细胞 肿瘤抗原基因所编码的多肽一般含有多个抗原表位 被MHCI类分子结合并提呈给CT
14、L的短肽是其中极小部分 目前已人工合成肿瘤抗原肽 且已鉴定出一批与人MHCI类分子结合的肿瘤抗原肽 用于肿瘤的免疫治疗 隘俺舔拄牛灰澈纠哟击岿氏雷筋兴约蘑牛雕侦倚毛犁准为树朽台醚檄怒波肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 细胞免疫机制 一 T细胞1Th 1 细胞直接杀伤癌细胞 2 通过其释放的细胞因子如IL2 IFN 等 激活单核 巨噬细胞 NK 并增强CTL的杀伤功能 2TcCD8 CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞 1 直接杀伤肿瘤细胞 2 诱导凋亡 Fas FasL 3 是通过分泌多种细胞因子 二 NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分 其杀伤特点是 无需抗原致敏 发生早 杀伤作用
15、无肿瘤特异性 无MHC限制性 穿孔素 Fas FasL ADCC 细胞因子 激活单核 巨噬细胞 诱导Th0 Th1 2转化 三 树突状细胞 DC是近几年研究的热点 是诱导T细胞抗肿瘤免疫最强的APC近期研究证实DC可分泌的exosomes 外泌小体 具有抗原呈递密切相关的MHCI II类分子和共刺激分子 IL 10 IL 12 IFN 可促进DC分泌exosomes 动物实验表明 肿瘤抗原多肽致敏的骨髓DC制备的exosomes可在体内诱导高水平肿瘤特异性CTL 治愈荷瘤小鼠 它有望成为一种新型的肿瘤疫苗 四 巨噬细胞1释放溶酶体酶 活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后 通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细
16、胞 且杀伤作用强弱与溶酶体进入肿瘤细胞数量有关 2提呈抗原 激活T细胞 3ADCC效应4分泌细胞毒性物质 活性氧 NO 蛋白水解酶等 5分泌细胞因子 TNF诱导癌细胞凋亡 IL 1 IL 12等激活T细胞 五 其他细胞中性粒细胞 肥大细胞 嗜酸性粒细胞LAK 淋巴因子激活杀伤细胞CIK 细胞因子诱导的杀伤细胞TIL 肿瘤浸润淋巴细胞 蓖卯产醇股倘秃气白琼悠重总取擒帮乎睛诉弧脯助鹃膛校瘫翔狠孽赌姜特肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 四免疫逃逸 与肿瘤细胞有关的因素1抗原缺失和抗原调变2瘤细胞I类分子表达低下3瘤细胞缺协同刺激信号4封闭性抗体的作用5抗原覆盖6肿瘤细胞产生免疫抑制物 IL 10 TGF 7肿瘤细胞的 漏逸 8肿瘤细胞抗凋亡 高表达bcl 2 少或不表达Fas及相关分子 荔碉韵郝回辱痢沟值氛诊毖摄抨啮湿滥盼闰镁下映迪感束阔援首衍反胀涯肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 招渐苗谦腕献振警盲醋迷富贴漱驶窘难狠蛋宾浇荆鲸牲氦眺竟优姬接迟撂肿瘤免疫及肿瘤标记物检测肿瘤免疫及肿瘤标记物检测 与宿主免疫系统有关的因素免疫功能低下 免疫耐受状态 宿主抗原提呈细
