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1、 老年弥漫大B淋巴瘤治疗 内容老年淋巴瘤特点R CHOP标准方案的确立R 减量CHOP的探索 老年弥漫大B淋巴瘤治疗老年淋巴瘤特点R CHOP标准方案的确立R 减量CHOP的探索 老年淋巴瘤特点人口老龄化 淋巴瘤发病率增高 多数淋巴瘤随年龄增大而发病率升高 老年淋巴瘤患者越来越多 Blood 2006 107 265 276 年龄越大 nGCB比例越高 Haematologica 2011 96 12 1888 90 老年DLBCL亚型的特点 两少 间变型大细胞淋巴瘤较少原发纵隔B细胞淋巴瘤较少 两多 免疫母细胞型 预后差 EBV 的DLBCL较多 预后差 老年弥漫大B淋巴瘤治疗老年淋巴瘤特点
2、R CHOP标准方案的确立R 减量CHOP的探索 初治DLBCL年龄 60岁II III IV期PS评分0 2分 美罗华时代最具份量的临床研究 GELALNH98 510年随访报告 研究设计 患者入组时间 1998年7月至2000年3月 首次发表时间 2002年1月新英格兰杂志 五年随访发表 2005年6月JCO 分层 中心和aaIPIRN 399 N 197 主要终点参数 EFS 次要终点 OS PFS DFS RR和安全性R CHOP 环磷酰胺750mg m 多柔比星50mg m 长春新碱1 4mg m 泼尼松40mg m 天x5天美罗华375mg m2每个周期的第1天 21天为1个周期1
3、 CoiffierB etal NEnglJMed Vol 346 No 4 2 CoiffierB etal Blood2010 116 2040 2045 8xR CHOPN 202治疗前后均无放疗8xCHOP 总生存率 0 2 4 6 8 10 0 60 40 20 0 时间 年 CoiffierB etal Blood2010 116 2040 2045 R CHOP 中位8 4年P 0 0001 延长中位总生存时间长达4 9年CHOP 中位3 5年 GELALNH98 510年随访报告 研究结果一线使用美罗华总生存期延长4 9年1 00 8 无进展生存率 0 2 4 6 8 10 0
4、 2 0 4 0 6 CHOP 中位1 2年 R CHOP 中位4 8年 0 0 p 0 0001 时间 年 CoiffierB etal Blood2010 116 2040 2045 延长中位无疾病进展时间长达3 6年 GELALNH98 510年随访报告 研究结果一线使用美罗华无进展生存期延长3 6年1 00 8 无疾病生存率 0 2 4 6 8 10 0 8 0 60 40 20 0 p 0 0001 时间 年 CoiffierB etal Blood2010 116 2040 2045 R CHOP 中位值尚未达到 NR 延长中位无疾病生存超过6 6年CHOP 中位3 4年 GELA
5、LNH98 510年随访报告 研究结果对使用美罗华达到完全缓解者 无病生存期延长超过6 6年1 0 患者 0 10080604020 R CHOP CHOP GELALNH98 52年 5年及10年随访均提到 一线使用美罗华能显著改善完全缓解率 CoiffierB NEJM2002 346 235 242 CR CRu 76 n 202 79776 CR CRu 63 n 197 1022663 P 0 005非进展导致的死亡 不可预估疾病进展疾病稳定部分缓解完全缓解 未确定的完全缓解 CoiffierB etal Blood2010 116 2040 2045 GELALNH98 510年随
6、访报告 疾病进展分析大部分疾病进展发生于随访前3年所有PD患者中 87 发生于随访前3年 6 发生于4 5年 7 发生于5年后 提示疾病进展 或复发 多集中发生于随访前三年 出现疾病进展的随访时间分布比例7 87 随访前3年 随访4 5年 随访5年后 GELALNH98 510年随访报告 疾病进展分析一线使用美罗华减少疾病进展 且使进展后的生存得到获益 使用美罗华组发生疾病进展比率较低 且该组三年后才发生疾病进展的患者 其生存相对CHOP组有额外获益 CoiffierB etal Blood2010 116 2040 2045 随访4 5年期间PD患者亚组 1 2 3 CoiffierB et
7、al NEnglJMed Vol 346 No 4 2 CoiffierB etal JCO volume23 No18 3 CoiffierB etal Blood2010 116 2040 2045 GELALNH98 5安全性总结 美罗华安全性高 不增加化疗药物毒性 常见不良反应为 呼吸系统疾病 畏寒 发热 高血压 无患者因此而死亡 所有的不良反应的症状 在感染得到控制后消失 2年随访 5年随访 10年随访 3 4级不良反应两组无差别 其中3 4级的感染最常见 R并未增加CHOP方案的毒性 患者中位年龄为80岁 其中最大的患者91岁 R CHOP组相对CHOP组 并不增加总死亡率或第二种
8、肿瘤发生率 GELALNH98 5提示 一线使用美罗华 带来更长生存 更多治愈 延长中位总生存时间长达4 9年 延长中位无疾病进展时间长达3 6年 延长中位无疾病生存超过6 6年 一线使用美罗华能减少疾病进展 一线使用美罗华使疾病进展的患者得到一定生存获益 美罗华安全性高 不增加化疗药物毒性 CoiffierB etal Blood2010 116 2040 2045 10年随访时 超过40 的患者仍存活且处于疾病初次完全缓解状态 治愈 这说明针对DLBCL老年患者的治疗目标与年轻患者一样 都是治愈 6周期对比8周期CHOP双周方案加或不加8周期美罗华治疗随机对照研究 RICOVER 60 一
9、项来自德国的临床研究患者入组时间 2000年7月至2005年6月三年随访发表时间 2008年LancetOncol亚组分析发表时间 2013年ASCO分层因素 中心 LDH 晚期 III IV期 PS评分0 1vs2 3 结外病变 超过70岁 大包块 1 1 1 1N 1222 8xR 6xCHOP 14 36Gy bulk E N 3066xCHOP 14 36Gy bulk E N 3078xR 8xCHOP 14 36Gy bulk E N 304 R 多柔比星50mg m D1长春新碱2mg m D1泼尼松100mg 天x5天美罗华375mg m2D114天为1个周期 初治侵袭性B细胞
10、NHL61 80岁PS 0 2CHOP 环磷酰胺750mg m D1 PfreundschuhM etal LancetOncol2008 9 105 116 8xCHOP 14 36Gy bulk E N 305 主要终点 3年EFS 次要终点 3年OS PFS RR和常见不良反应等 RICOVER 60研究结果 8xR 6xCHOP 14组完全缓解高 疾病进展及治疗相关死亡低 PfreundschuhM etal LancetOncol2008 9 105 116 无事件生存率 8xR 6xCHOP 14 66 5 p 0 0001 8xR 8xCHOP 14 63 1 p 0 0001
11、8xCHOP 14 53 0 p 0 037 6xCHOP 14 47 2 3年无事件生存率 0 80 60 40 2 0 时间 月 P值vs6xCHOP 14 PfreundschuhM etal LancetOncol2008 9 105 116 0 10 20 30 40 50 60 70 80 RICOVER 60研究结果 3年无事件生存率相对6xCHOP 14 其它三组均有获益1 0 总生存率 8xR 6xCHOP 14 78 1 p 0 018 8xR 8xCHOP 14 72 5 p 0 260 8xCHOP 14 66 0 p 0 836 6xCHOP 14 67 7 3年总生
12、存率 时间 月 0 80 60 40 2 0 P值vs6xCHOP 14 PfreundschuhM etal LancetOncol2008 9 105 116 0 10 20 30 40 50 60 70 80 RICOVER 60研究结果 3年总生存率相对6xCHOP 14 仅8xR 6xCHOP 14组有获益1 0 RICOVER 60研究结果分析 8周期美罗华联合6周期CHOP 14为最佳选择 1 2 3 4 相对6周期CHOP 14方案 只有两个含美罗华的方案显著提高了PFS 单纯CHOP延长周期并无PFS获益相对6周期CHOP 14方案 只有8周期美罗华联合6周期CHOP 14方
13、案显著提高了OS相对6周期CHOP 14方案 8周期美罗华联合6周期CHOP 14方案治疗老年DLBCL患者能显著提高EFS PFS及OS8周期R CHOP 14方案治疗老年DLBCL患者相比8周期美罗华联合6周期CHOP 14方案 并不能增加3年EFS PFS及OS PfreundschuhM etal LancetOncol2008 9 105 116 RICOVER 60研究安全性 6个周期CHOP化疗加或不加美罗华 均更安全 两个6周期CHOP 14相比8周期CHOP 14更安全 贫血 粘膜炎 输血及抗生素干预更少见 联用8个周期美罗华和6周期CHOP 14化疗的安全性未产生影响Pfr
14、eundschuhM etal LancetOncol2008 9 105 116 RICOVER 60研究亚组分析 VitD缺乏影响患者疗效 尤其是使用美罗华时 鉴于VitD缺乏的患者 在美罗华组EFS及OS均低于VitD正常患者 在化疗组OS亦低于VitD正常患者 认为VitD缺乏可能影响R CHOP治疗效果 故可能需要对VitD缺乏患者进行补充VitD处理 JoergThomasB etal 2013ASCOabstr8569 RICOVER 60研究总结 8周期美罗华联合6周期CHOP 14为最佳方案 无论几周期CHOP 14方案 联合8周期美罗华后均显著改善了无进展生存 8周期美罗华
15、联合6周期CHOP 14显著改善了总生存 8周期美罗华联合6周期CHOP 14疗效更好 安全性更佳 VitD缺乏可能影响R CHOP治疗效果 提示需对这类患者补充VitD 2011年第11届国际淋巴瘤会议公布7年随访结果 与三年结果类似 1 2 PfreundschuhM etal LancetOncol2008 9 105 116 JoergThomasB etal 2013ASCOabstr8569 R CHOP 14vsR CHOP 21 CHOP 14 CHOP 21 R CHOP 21 CHOP 21 R CHOP 14 CHOP 14 R 0 3 6 9 Wks 12151821
16、LNH03 6BStudyDesign R CHOP 21 ProphylacticdarbepoetinalfaSupportivecare0246810121416Wks R CHOP 14Primaryendpoint EFSExpectedimprovement 10 at3yrswithR CHOP 14 55 to65 600patientsrequired over4yrs ClinicalTrials gov NCT00144755 66 80yrsofage aaIPI 1 2 3 DelarueR etal ASH2009 Abstract406 LNH03 6BGELA 结果 EFS PFS DFS OS类似 Patients R CHOP 14的患者其发生中性粒细胞减少性发热 住院天数延长 毒性 死亡的比率更多DelarueR etal ASH2009 Abstract406 R CHOP 14 R CHOP 21 11 15 22 21 36 50 22 26 69 83 73 83 R CHOP 14的血液学毒性更大 90 8070 6050 40 3020
