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1、新型医药中间体产品开发技术报告河北天亚科技有限公司一、项目研究的必要性（S）-依地普伦是合成精神类治疗药物草酸（S）-依地普伦的关键手性中间体。草酸（S）-依地普伦（escitalopram，Lexapro）又称草酸艾司西酞普兰，为西酞普兰的左旋异构体,是高度选择性的5-HT再摄取抑制剂，由丹麦Lundbeck公司研发，后转让美国ForestLaboratories公司。2002年3月15日，在瑞士首次上市。同年8月，获美国FDA批准，1个月后在美正式上市。Lexapro在美上市后备受广大医务人员与患者的推崇，影响力迅速扩大，销售额扶摇直上。作为手性抗抑郁药物，与被称为抗抑郁药五朵金花之一的西
2、酞普兰（Citalopram）相比，具备疗效大大增加而服用剂量低的优势，其不良反应更为轻微。近年来，（S）-依地普伦销售喜人，从2002年的前200位商标名药排名之外到2003年就进入世界排名的第三十四位。 据了解, 目前国内基本没有自主研制的抗抑郁药专利药物, 国内抗抑郁药生产厂家的产品还是上一代的产品, 毒副作用大，国内抗抑郁药领域主要被跨国制药企业占领。草酸佐依地普伦只在美国享有专利保护至2004年, 故不存在行政保护问题, 经查阅无中国专利, 即该药不存在国内外专利和行政保护情况。目前，国内尚未有厂家开发草酸佐依地普伦，有效仿制和模仿创新将会使该品种在中高端的国内药品市场中占据一定份额
3、。 本课题旨在研究用廉价无污染的催化剂合环，解决污染问题。采用新的拆分工艺和价廉的拆分剂，提高拆分收率，突破拆分收率低的技术瓶颈，降低成本。简化工艺操作，提高工业生产的可操作性。它的研发成功可推动草酸（S）-依地普伦替代进口，降低抗抑郁药的价格。二、（S）-依地普伦制备研究1、工艺路线的确定依现有文献报道，依地普仑消旋体的合成路线大致有三条，如下：第一条合成路线： 此路线原料难以购买需要自行合成，且所用试剂价格昂贵，不适宜工业化生产。第二条合成路线：此路线各步反应较易操作，原料易得，收率也较高。第三条合成路线：综合分析上述文献特点，综合考虑制备成本等因素，经试验摸索，我们采取以下工艺路线：以5
4、-氰基苯酞为原料，分别与对溴氟苯、3-二甲氨基丙基氯进行两步格氏反应，得化合物3。化合物3经拆分，得到光学纯化合物4。然后在催化剂作用下合环，得到化合物5，经精制得到目标化合物1。工艺路线：2工艺流程图化合物2制备工艺流程图：四氢呋喃镁屑室温搅拌对溴氟苯溶液对溴氟苯格氏试剂5-氰基苯酞四氢呋喃室温搅拌化合物2 THF溶液化合物4制备工艺流程图：四氢呋喃镁屑回流3-二甲氨基丙基氯室温搅拌3-二甲氨基丙基氯格氏试剂室温搅拌化合物2四氢呋喃溶液室温搅拌1. H2O;2. HOAc;3.NaOH萃取EtOAc浓缩油状物异丙醇搅拌2.氢溴酸1.水过滤化合物3 . HBr解盐碱化合物3异丙醇回流拆分剂冷却
5、抽滤化合物4的拆分剂盐搅拌水NaHCO3萃取EtOAc干燥浓缩化合物4化合物1制备工艺流程图:化合物4二氯甲烷三乙胺搅拌催化剂洗涤1.NaOH溶液2.饱和NaCl溶液干燥过滤浓缩化合物13简单工艺过程与工艺条件的优化3.1化合物2的合成对溴氟苯与Mg粉在THF中做成格式试剂后，室温下与5-氰基苯酞反应，得化合物2的反应液，反应液不经处理，直接用于下步反应。3.2 化合物3的合成在化合物2的反应液中，加入3-二甲基氨基丙基氯的THF格式溶液，室温反应，得到化合物3的氢溴酸盐。化合物3的氢溴酸盐经NaOH解盐，得到化合物3棕黄色油状物。2步收率86%。考察了对溴氟苯、5-氰基苯酞和3-二甲基氨基丙
6、基氯的最佳投料比（表1）。实验结果显示：最佳投料比为：n(5-氰基苯酞):n(对溴氟苯):n（3-二甲基氨基丙基氯）= 1:1.2:1。表1 最佳投料比考察序号n(5-氰基苯酞):n(对溴氟苯):n（3-二甲基氨基丙基氯）化合物3收率/%11:1:17521:1.1:18131:1.2:18641:1.3：18651：1.2：1.1853.3 化合物4的合成化合物3与拆分剂在适宜的溶剂中反应，得到化合物3与拆分剂形成的盐，重结晶3次，然后用饱和碳酸钠解盐，萃取，浓缩，得到淡黄色油状物，化合物4的收率为25%。对拆分剂的种类作了研究（表2）。结果显示，（+）-D-二对甲基苯甲酰酒石酸与我们优选的
7、新拆分剂效果相当，但（+）-D-二对甲基苯甲酰酒石酸的价格要昂贵得多，因此，新拆分剂现出成本低的优势。表2 拆分剂的选择序号拆分剂化合物4的收率/%光学纯度/%1（+）-D-二对甲基苯甲酰酒石酸2599.52新拆分剂25993（+）-酒石酸15993.4化合物1的合成 在CH2Cl2与三乙胺存在下，化合物4与合环催化剂在较低温度下反应，用5%NaOH溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到黄色油状物，真空精馏，得到纯品，收率95%，纯度98.5%，光学纯度达99%以上。对合环催化剂进行了筛选（表3）。结果显示：新催化剂收率高，为最优。并且，新催化剂廉价，革除了普通酸性催化剂造成的废水污染，简化了
8、操作，降低了成本。表3 催化剂的筛选序号催化剂收率/%1磷酸822磷酸二氢钾803新催化剂954PCl5785对甲苯磺酸88催化剂用量的选择（表4）。结果显示，n(化合物4):n(新催化剂)=1:1时效果最好，催化剂量减少，收率降低，用量增加，效果不明显。表4 催化剂用量的选择序号n(化合物4):n(新催化剂)收率/%11:19521:1.19431:0.9904. 光学纯度测定方法在相同实验条件下，分别测定左依地普仑标准品与样品的旋光度，按下式计算：5.中间试验在小试实验成功的基础上，我们于2010年5月1日至6月1日进行了200L规模的中试实验研究。着重考察了操作参数对反应结果的影响，并对
9、影响较大的几个工程因素进行了验证，在此基础上确定了适宜的操作条件，对中试情况进行了跟踪测试，从最终结果看，产品收率和产品质量达到了预期目的。中试产品经河北省分析测试研究中心检测，各项技术指标符合相应的标准质量要求。测定结果见“质量检测报告”。6. 经济评价按中试生产规模600公斤/年计，年产值1380万元，年利税795万元。见效益分析报告7. 环保要求 左依地普仑整个生产过程中，无废气产生。左依地普仑整个生产过程中，产品洗涤等环节产生少量废水，处理后达到排放标准排放。废渣主要为少量干燥剂无机盐，可回收利用，无废渣产生。8. 结论1.中试结果表明：左依地普仑收率达到10%，含量98.5%以上，光学纯度达99%以上，产品质量符合企业标准。2.中试生产产品质量稳定，经用户使用表明，产品稳定性好。 河北天亚科技有限公司 2011年3月30日
