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1、抗恶性肿瘤药物 概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病 多发病 治疗恶性肿瘤的三大主要手段包括 外科手术 放射治疗和化学治疗目前临床常用的抗恶性肿瘤药绝大部分属于针对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类药物 抗恶性肿瘤药的分类 1 根据药物化学结构和来源烷化剂氮芥类 乙烯亚胺类抗代谢药叶酸 嘧啶 嘌呤类似物抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素 丝裂霉素抗肿瘤植物药长春碱类 喜树碱类 紫杉醇类激素肾上腺皮质激素 雌激素 雄激素杂类铂类配合物和酶 抗恶性肿瘤药的分类 2 根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡
2、的药物 抗恶性肿瘤药的分类 3 根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物 CCNSA 烷化剂 抗肿瘤抗生素及铂类配合物等细胞周期特异性药物 CCSA 抗代谢药物 长春碱类药物 抗恶性肿瘤药的药理作用机制 抗肿瘤作用的细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点 即与细胞增殖有关的基因被开启或激活 而与细胞分化的基因被关闭或抑制 从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态 从细胞生物学角度 诱导肿瘤细胞分化 抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用 生长比率 GF 肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比细胞周期 肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间G
3、1期 DNA合成前期S期 DNA合成期G2期 DNA合成后期M期 有丝分裂期 G1 S期 S G2期 G2 M期交界存在控制点 细胞周期的运行和按序完成细胞周期生化事件受控于精密的细胞周期调控机制 抗恶性肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控从而对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒作用并延缓细胞周期的时相过渡 细胞周期特异性药物 烷化剂抗癌抗生素 G1期DNA合成前期 S期DAN合成期 G2期DNA合成后期 M期 死亡 静止期 G0期 长春碱类 抗代谢药 2 抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物 甲氨蝶呤直接影响DNA结构与功能的药物 氮芥干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 放线
4、菌素D干扰蛋白质合成与功能的药物 长春碱类影响激素平衡的药物 核苷酸 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA RNA 蛋白质 酶等 微管 嘌呤合成 嘧啶合成 长春碱类 阿糖胞苷 甲氨蝶呤 6 巯嘌呤 氟尿嘧啶 博来霉素 烷化剂 顺铂 丝裂霉素 放线菌素D 博来霉素 烷化剂 顺铂 丝裂霉素 三尖杉酯碱 L 天东酰胺酶 常用抗恶性肿瘤药 影响核酸生物合成的药物二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤核苷酸还原酶抑制药羟基脲DNA聚合酶抑制药阿糖胞苷 嘧啶前体 尿苷酸 脱氧尿苷酸 dUMP 胞苷酸 脱氧胸苷酸 dTMP 脱氧胞苷酸 dCMP 脱氧腺苷酸 dAMP 脱氧鸟苷
5、酸 dGMP dTMP合成酶 嘌呤前体 腺苷酸 鸟苷酸 肌苷酸 5 10甲撑四氢叶酸 二氢叶酸 四氢叶酸 四氢叶酸 甲酰四氢叶酸 救援剂 DNA 核苷酸还原酶 DNA多聚酶 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤 MTX 与叶酸结构相似 为抗叶酸药药理作用MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用临床应用治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 鞘内注射用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状不良反应胃粘膜损害和骨髓抑制 胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 5 FU 是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物 5 氟尿嘧啶 药理作用5 FU在细胞内转变为5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5F dUMP 而抑制脱氧胸苷
6、酸合成酶 阻止脱氧尿苷酸 dUMP 甲基化转变为脱氧胸苷酸 dTMP 而影响DNA的合成 转变为5 尿嘧啶核苷 以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成 5 氟尿嘧啶 体内过程口服吸收不规则 需采用静脉给药吸收后分布于全身体液 肝和肿瘤组织中浓度较高肝代谢肺和尿排泄 5 氟尿嘧啶 临床应用对消化系统癌 食管癌 胃癌 肠癌 胰腺癌 肝癌 和乳腺癌疗效好 对宫颈癌 卵巢癌 绒毛膜上皮癌 膀胱癌 头颈部肿瘤也有效不良反应骨髓和消化道毒性 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤 6 MP 是腺嘌呤6位上的 NH2被 SH所取代的衍生物 巯嘌呤 药理作用先经酶的催化变成硫代肌苷酸 TIMP 后 阻止肌苷酸转变
7、为腺核苷酸及鸟核苷酸 干扰嘌呤代谢 阻碍核酸合成 对S期细胞作用最为显著 对G1期有延缓作用 巯嘌呤 临床应用起效慢 主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗 大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效不良反应骨髓抑制和消化道粘膜损害 核苷酸还原酶抑制药 羟基脲hydroxycarbamide hydroxyurea HUH2N CO NHOH 羟基脲 药理作用能抑制核苷酸还原酶 阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 从而抑制DNA的合成 它能选择性地作用于S期细胞临床应用对慢性粒细胞白血病有确效 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用 用药后可使瘤细胞集中于G1期 故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性 D
8、NA聚合酶抑制药 阿糖胞苷 阿糖胞苷 cytarabine AraC 药理作用在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷 进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成 也可掺入DNA中干扰其复制 使细胞死亡 S期细胞对之最敏感 属周期特异性药物 阿糖胞苷 cytarabine AraC 临床应用治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物 对实体瘤单独应用疗效不满意 嘧啶前体 尿苷酸 脱氧尿苷酸 dUMP 胞苷酸 脱氧胸苷酸 dTMP 脱氧胞苷酸 dCMP 脱氧腺苷酸 dAMP 脱氧鸟苷酸 dGMP dTMP合成酶 嘌呤前体 腺苷酸 鸟苷酸 肌苷酸 5 10甲撑四氢叶酸 二氢叶酸 四氢叶酸 四氢叶
9、酸 甲酰四氢叶酸 救援剂 HU 5 FU 6 MP DNA ARA C MTX 常用抗恶性肿瘤药物 2 直接破坏DNA并阻止其复制的药物烷化剂与DNA结合的金属化合物抗生素类 烷化剂 烷化剂 alkylatingagents 又称烃化剂 是一类化学性质很活泼的化合物 它们具有活泼的烷化基团 能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基 羟基和磷酸基等起作用 常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用 使DNA链断裂 在下一次复制时 又可使核碱酸对错码 造成DNA结构和功能的损害 重者可致细胞死亡 氮芥 是第一个用于抗恶性肿瘤的化疗药物 氮芥 选择性低 局部刺激性强 必须静脉注射 作用迅速而短暂 数分钟 但对骨髓等抑
10、制的后果却较久 何杰金氏病和非何杰金氏病 环磷酰胺 环磷酰胺 cyclophosphamide endoxan cytoxan CTX 为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物 环磷酰胺 药理作用环磷酰胺在体外无活性 在体内经肝细胞色素P 450氧化 裂环生成中间产物醛磷酰胺 aldophosphamide 它在肿瘤细胞内 分解出有强效的磷酰胺氮芥 phosphamidemustard 才与DNA发生烷化 形成交叉联结 抑制肿瘤细胞的生长繁殖 环磷酰胺 临床应用环磷酰胺抗瘤谱较广 对恶性淋巴瘤疗效显著 对多发性骨髓瘤 急性淋巴细胞白血病 卵巢癌 乳腺癌等也有效不良反应骨髓抑制出血性膀胱炎 噻替派 噻替
11、派 thio tepa triethylenethiophosphoramide TSPA 结构中含三个乙撑亚胺基 能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合 影响瘤细胞的分裂 噻替派 临床应用其选择性较高 抗瘤谱较广 主要用于乳腺癌 卵巢癌 肝癌和恶性黑色素瘤等不良反应对骨髓有抑制作用 引起白细胞和血小板减少 但较氮芥轻 与DNA结合的金属化合物 顺铂卡铂 顺铂 顺铂 顺氯氨铂 cisplatin DDP 先将所含之氯解离 然后与DNA上的核碱鸟嘌呤 腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结 也可能形成双链间的交叉联结 从而破坏DNA的结构和功能 对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱
12、属周期非特异性药物 顺铂抗瘤谱广 对非精原细胞性睾丸瘤最有效 抗生素类 丝裂霉素C博来霉素 丝裂霉素C 药理作用丝裂霉素C mitomycinC MMC 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团 具有烷化作用 能与DNA的双链交叉联结 可抑制DNA复制 也能使部分DNA断裂 属周期非特异性药物 临床应用抗瘤谱广 可用于胃 肺 乳癌 慢性粒细胞白血病 恶性淋巴瘤等不良反应骨髓抑制 博来霉素 博来霉素 争光霉素 bleomycin BLM 为多种糖肽抗生素的混合物药理作用能与铜或铁离子络合 使氧分子转成氧自由基 从而使DNA单链断裂 阻止DNA复制 干扰细胞分裂繁殖 属周期非特异性药物 作用于G2及M期
13、 并延缓S G2边界期及G2期时间 博来霉素 临床应用主要用于鳞状上皮癌 头 颈 口腔 食管 阴茎 外阴 宫颈等 与DDP及VLB合用治疗睾丸癌 可达根治效果 也用于淋巴瘤的联合治疗 不良反应对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重 约有1 3患者用药后可有发热 脱发等 少数患者可有皮肤色素沉着 最严重是肺纤维化 与剂量有关 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱 羟喜树碱 拓扑特肯 依林特肯特异性抑制拓扑异构酶I活性 从而干扰DNA结构和功能细胞周期非特异药物对胃癌 绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎不良反应较大 泌尿道刺激症状 消化道反应 骨髓抑制 常用抗肿瘤药物 3 干扰转录过程阻止RNA合成的药物放线菌素D多柔
14、比星 放线菌素D 放线菌素D dactinomycin DACT 是多肽抗生素 国产品称更生霉素药理作用能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶 G C 碱基对之间 与DNA结合成复合体 阻碍RNA多聚酶的功能 阻止RNA特别是mRNA的合成 从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长 属周期非特异性药物 但对G1期作用较强 且可阻止G1向S期的转变 多柔比星 阿霉素 多柔比星 doxorubicin adriamycin ADM 能嵌入DNA碱基对之间 阻止转录过程 抑制RNA合成 也阻止DNA复制 属周期非特异性药物 临床抗瘤谱广 疗效高 可用于多种联合化疗 如非何杰金淋巴瘤 乳癌 卵巢癌
15、小细胞肺癌 胃癌 肝癌 膀胱癌及肉瘤类 不良反应有骨髓抑制及口腔炎 尤应注意其心脏毒性 常用抗肿瘤药物 4 抑制蛋白质合成与功能的药物微管蛋白活性抑制药 长春碱类干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱影响氨基酸供应的药物 L 门冬酰胺酶 长春碱类 主要有长春碱 vinblastin VLB 及长春新碱 vincristin VCR 它们为夹竹桃科长春花 VincaroseaL 植物所含的生物碱 长春碱类 药理作用可使细胞有丝分裂停止于中期 对有丝分裂的抑制作用 VLB较VCR强 但后者的作用不可逆 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合 使其变性 从而影响微管装配和纺锤丝的形成 是作用于M期的药 长
16、春碱类 临床应用VLB主要用于急性白血病 何杰金病及绒毛膜上皮癌 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好 起效较快 常与强的松合用作诱导缓解药 对淋巴瘤类也有效 并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗 长春碱类 不良反应VLB可引起骨髓抑制 白细胞及血小板减少 也有脱发 恶心等 偶有外周神经症状 静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎 VCR对骨髓抑制不明显 主要引起神经症状 表现为指 趾麻木 腱反射迟钝或消失 外周神经炎等 高三尖杉酯碱 高三尖杉酯碱 Homoharringtonine 从三尖杉属植物的枝 叶和树皮中提取而得 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段 并使核蛋白体分解 释出新生肽链 但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用对急性粒细胞白血病疗效较好 对急性单核细胞白血病也有效 常用抗肿瘤药物 5 调节体内激素平衡的药肾上腺皮质激素雌激素雄激素 肾上腺皮质激素 能抑制淋巴组织 使淋巴细胞溶解 对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好 效快但短暂 且易产生耐药性 对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外 还可缓解伴发的自身免疫性贫血 对其他癌无效 且可能因抑制免疫功能而
