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1、常见风湿病药物治疗误区 免疫抑制治疗 药物治疗化学类药物糖皮质激素细胞毒类 CTX Aza MTX VCR 抗病原微生物类 SASP HCQ Minocycline 新型免疫抑制剂 CyA MMF FK506 Leflunomide Rapamycin 其他 雷公藤 反应停 生物制剂 细胞治疗HSCMSCDC 免疫吸附血浆置换 生物制剂已进入临床使用TNF抑制剂 Enbrel HumiraRemicade IL1抑制剂 Anakinra T细胞共激活调节剂 Abatacept B细胞清除剂 Rituximab 其他Certolizumab Cimzia 聚乙二醇化人源抗TNF抗体 无Fc段To
2、cilizumab Atlizumab 人源化抗人IL 6单克隆抗体 糖皮质激素 糖皮质激素 作用多靶点抑制多种AD治疗常规治疗冲击治疗现在用量是有过之而无不及 问题诱导缓解用量大时间长 40 60 mg 1 2月 长期维持治疗剂量过大 15 20mg d 严重骨质疏松柯兴症股骨头坏死感染 肌病 MTX RA治疗金标准SLEPsAPM DM血管炎 问题 国内用量不足严重过敏反应肝功能损害 WBC CTX SLE血管炎PM DM间质性肺炎BDSScIBD LN清髓治疗非清髓治疗性腺抑制胃肠道反应WBC 剂量大时 10 yearfollow updataoftheEuro LupusNephrit
3、isTrialcomparinglow doseandhigh doseintravenouscyclophosphamide end stagerenaldisease ESRD sustaineddoublingofserumcreatinine SDSC HoussiuFA AnnRheumDis 2010 欧洲狼疮方案 低剂量CTX AZA维持缓解 长期疗效与美国NIH方案相当 AZA SLE LN维持治疗 血管炎BD复发性多软骨炎 WBC 粒缺 肝损 Aza S甲基转移酶基因表达缺陷 胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶 对胎儿毒性小超过上述剂量 个案报道胎儿发育异常 抗疟药
4、 氯喹 羟基氯喹HCQ 免疫调节 阻止抗原 细胞内PH IL 1IL 6TNF 免疫复合物溶解抑制自然杀伤细胞活性抗炎作用 抑制磷脂酸A2和C拮抗前列腺素 抗炎作用 稳定溶酶体膜减少 纤维连接蛋白阻止超氧化物释放UV吸收激素作用雌激素 甘油三酯 血糖 HCQ作用 抗增殖活性GVHDDNA结合抑制血小板聚集降胆固醇和LDL 15 20 抗胆碱酯酶和拟交感神经作用 HCQ治疗 其他 促进细胞凋亡 延缓SLE进展 减少血栓形成 改善SS腺体损害 HCQ P 0 05 P 0 01 羟氯喹vs对照 P 0 05 P 0 01 青蒿琥酯vs对照 羟氯喹降低24小时尿蛋白 SunLY etal CellM
5、olImmunol 2009 羟氯喹降低血清抗ds DNA抗体水平 P 0 05 羟氯喹vs对照 P 0 05 青蒿琥酯vs对照 PAS10 30 对照组羟氯喹组青蒿琥酯组 PAS10 60 羟氯喹减轻肾脏病理损伤 羟氯喹减少IgG IgM在肾脏内的沉积 c 对照组羟氯喹组青蒿琥酯组 免疫荧光10 20 免疫荧光10 20 IgG IgM 对照组羟氯喹组青蒿琥酯组 肾小球肾间质 对照组羟氯喹组青蒿琥酯组 电镜 8000 电镜 8000 羟氯喹减轻肾脏病理损伤 多变量分析HCQ血药浓度是SLE加重的唯一预测指标 OR 0 4 95 CI 0 18 0 85 P 0 01 HCQ血药浓度每升高1个
6、标准差 500ng ml HCQ血药浓度是SLE病情是否加重的唯一 独立预测指标 SLE加重风险下降60 Arthritis54 3284 3290 联用HCQ显著提高MLN完全缓解率 对抗 ds DNA抗体进行校正后 服用HCQ组的完全缓解率仍显著高于未服用组 P 0 026 P 0 036 MLN完全缓解率 64 22 0 10 20 30 40 50 60 70 服用HCQ n 11 未服用HCQ n 18 Lupus 2006 15 6 366 70 沙利度胺 反应停 抗炎特性抑制TNF 的表达 呈剂量依赖性抑制中性粒细胞产生反应性氧化物 ROS 阻断白细胞趋化与吞噬抑制炎症细胞表达M
7、HC II类分子及淋巴细胞增殖 直接抑制血管内皮生长因子 VEGF 的分泌抑制成纤维细胞生长因子 FGF免疫调节作用刺激CD8 T细胞增殖 抑制CD4 T细胞调节IL 1 IL 2 IL 4 IL 5 IL 6 IL 12 IFN等的表达 反应停治疗狼疮皮损的临床研究 研究资料 疗效判定完全缓解皮肤粘膜损害消失无色素沉着 无瘢痕形成部分缓解皮肤粘膜损害未完全消失 但缓解达50 以上无效皮肤粘膜损害无变化或加重 疗效评价 23 68 9 52 45 3 70 30 0 2Wn 31 4Wn 31 8Wn 10 反应停起效剂量及维持剂量 全性评估 反应停改善SLE皮疹 一 治疗前 治疗后2w 治疗
8、后4w 改善SLE皮疹 二 治疗前 治疗后1w 治疗后2w 治疗前 治疗后2w 改善SLE皮疹 三 治疗前 治疗后1w 治疗后2w 治疗前 治疗后6w 治疗后2w CsA和FK506 SLE免疫性血细胞减少血管炎PM DM并肺间质病变RAPsABDFK506局部用于狼疮皮疹 FK506CTX MMFfailedLN IV 1m起效病理改善 Lupus 2010ClinExpRheumatol 2010 CsA治疗DM并间质性肺炎 国内推荐 1 环孢菌素A对皮肌炎合并间质性肺炎疗效较好 在早期阶段应用效果更佳 2 治疗4 5mg kg d 维持量1 5 2 5mg kg d 3 6月 毒副作用较
9、少 3 治疗时需参照其血浓度减量 有效血浓度200 450ng mL 4 显疗效后 皮质类固醇激素即可减至维持剂量 陈洁 唐琳环孢菌素A治疗皮肌炎合并问质性肺炎1例中国皮肤性病学杂志2006年9月第2O卷第9期 GroupA 强的松1mg kg d间质性肺炎进展时加用CsA4mg kg dGroupB 最初强的松1mg kg d加用CsA4mg kg dGroupB生存率较GroupA佳 疾病早期使用效果更好 MMF SLE LN 诱导维持 诱导缓解率与IVCTX相似 MMF CTX 56 2 53 9deathsinMMF 5inCXT维持治疗缓解率与Aza相似 MMF组复发率较CTX低血管
10、炎 AIH 难治性血细胞减少 JAmSocNephrol 2009 Fig 5 Kaplan MeierEstimatesofRelapse freeSurvival NEJMed 2004 LEF RA 疗效与MTX相当LN诱导缓解和维持治疗PsA Ps血管炎MCTDSS未见致死性过敏反应 LEF治疗LN 110例增殖型LN前瞻性多中心观察研究 激素的基础上分别口服LEF 70例 或静点CTX 40例 结果显示LEF治疗组部分有效率达52 完全缓解率为21 CTX治疗组部分有效率达55 完全缓解率为18 两组间无统计学意义 LEF联合激素用于活动性增殖型LN的诱导缓解治疗有较明显的疗效 且耐
11、受性尚好 Lupus 2008 17 638 644 LEF治疗LN有效 RheumatolInt 2009 29 1331 1335 31例狼疮性肾炎 LN 患者 经LEF1年治疗后在生化指标 SLEDAI AI均明显改善 肾活检有13例 41 9 从复杂病理类型转为简单类型 无复发和加重的病例 说明LEF治疗能有效控制狼疮肾炎的活动 LEF联合MTX治疗RA优于单用MTX AnnInternMed2002 137 9 726 33 一个多中心随机对照试验 共入组263位RA患者 平均病程11 6年 所有患者在服用常规剂量或最大耐受剂量MTX6个月以上仍未有所缓解 患者随机分入来氟米特联合治
12、疗组 10mg 天 和安慰剂联合治疗组 疗程24周 部分服用来氟米特症状改善不明显者 来氟米特剂量加倍 20mg 天 结果显示 同安慰剂联合治疗组相比 来氟米特联合治疗组患者ACR20缓解率明显提高 分别为31 5 和46 2 P 0 001 TNF 抑制剂特点 起效较快对RA和AS疗效相当可抑制RA骨破坏进展三种抑制剂间可相互转换仍有效联合MTX或其他DMARD对RA效果更好生物制剂不联合使用疗程较长部分患者可缓解停药 既往有抗TNF治疗史和既往无抗TNF治疗史的患者 在各时间点的ACR反应率 ACR20 ACR70 ACR50 BurmesterGRTU1681 反应率 时间 月 既往无抗
13、TNF治疗史 既往有抗TNF治疗史 抗TNF抑制剂间互换有效 Years 0 0 5 1 0 1 5 2 0 0 0 25 0 50 0 75 1 00 FirstTNFinhibitor SecondTNFinhibitor ThirdTNFinhibitor Gomez ReinoJJ etal ArthritisResTher2006 8 R29 RetentionRatesAfterSwitchingTNFInhibitors ACR50ResponsesinPatientsWhoHadPriorTNF InhibitorsandReceivedBiologicalPlusMTX Sm
14、olenetal EULAR2008Genoveseetal NEJM2005Cohenetal ArthritisRheum2006Emeryetal AnnalsRheumnDis2008 Responders ApproximateACR20 50 70responseratesinanti TNF IR 50 25 10 vs60 40 20 20 16 22 25 Rituximab治疗TNF拮抗剂无效的患者 AnnRheumDis 2010 Rituximab治疗SLE Rituximab治疗SLE II III期 RCT研究 EXPLORER Negativeresults Me
15、rrillJT etal ArthritisRheum 2010 62 222 33 Abatacept治疗TNF拮抗剂无效的RA患者 SLE治疗 朱XX 男 农民 1995确诊SLE 长期多家医院治疗 病情反复发作 激素维持量20mg d一年 2002年因下肢浮肿 头晕而住院 查体 面部浮肿 T正常 BP170 105mmHg 心肺 腹水 肝脾 下肢重度可凹性水肿 辅助检查 A21 5g Cr246umol L BUN11 3umol L ANA 抗dsDNA 尿蛋白 24小时尿蛋白8 75g GFR右21 2L min 左15 6l min 如何治疗 激素 免疫抑制剂 诱导缓解方案 1 P
16、 CTX NIH 2 P CTX EULAR 3 P MMF4 P LEF5 P 美罗华 SLE治疗 伲福达20mgBid 代文80mgqd血浆P20mg d CTX0 4 2wHCQ0 2BidVitD AspP逐渐减量 2 5mg m 3月后P12 5mg CTX0 6 mX36月后P5mg CTX0 6 2m 后CTX0 6 3mBP150 160 90 100mmHg 尿蛋白 3 6月随访一次24h尿白1 5 2 3g 血Cr170 210umol L CRFR18 6L min L13 3L min 启示 P用量不需很大 维持量不是剂量越多越好CTX不是剂量越大越好诱导治疗不必一定要达到完全缓解长期小剂量P和CXT联合治疗是必要的维持治疗不必要指标一定达到正常P CTX能保护肾功能 延缓终末期肾衰的发生 RA治疗 RF与RA临床表现的关系 滴度与疾病活动有关 与疾病严重程度不平行 IgM RF 与ESR弱相关 与病情活动性 类风湿血管炎相关 与3年内关节侵蚀的进展有密切的相关性 IgG RF 活动期RA阳性率 90 常见于有类风湿结节 类风湿血管炎以及高滴度IgM RF的RA
