《药学专业知识一基础班讲义111》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药学专业知识一基础班讲义111（117页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1 第十一章第十一章 常用药物的结构特征与作用常用药物的结构特征与作用 第一节第一节 精神与中枢神经系统疾病用药精神与中枢神经系统疾病用药 镇静与催眠药 苯二氮艹 卓 类与非苯二氮艹 卓 类 抗癫痫药物 巴比妥类与二苯并氮艹 卓 类 抗精神病药物 吩噻嗪类 其他三环类 其他类 抗抑郁药 NE 重摄取抑制剂与 5 HT 重摄取抑制剂 镇痛药 天然生物碱类 哌啶类 氨基酮类 一 镇静与催眠药一 镇静与催眠药 2 大类 苯并二氮艹 卓 类和非苯并二氮艹 卓 类 1 苯并二氮艹 卓 类药物 苯并二氮艹 卓 类的基本结构 结构含有 A B C 三个环 二氮的位置 1 和 4 位 典型药物 地西泮地西泮
2、1 A 环 A 环 7 位取代基影响活性 7 7 位引入吸电子取代基 活性增强 位引入吸电子取代基 活性增强 吸电子越强 作用越强 次 序 NO2 Br CF3 Cl 如硝西泮和氯硝西泮活性均比地西泮强 2 B 环 地西泮体内代谢时在 3 位上引入羟基可以增加其分子的极性 易与葡萄糖醛酸结合排出体引入羟基可以增加其分子的极性 易与葡萄糖醛酸结合排出体 外外 3 位羟基衍生物可保持原有药物的活性 临床上较原药物更加安全 如奥沙西泮 地西泮的代谢产奥沙西泮 地西泮的代谢产 2 物 物 3 C 环 5 5 位上的苯环取代产生药效位上的苯环取代产生药效 无苯基取代的化合物无镇静催眠活性 5 位苯环的
3、2 位引入 体积小的吸电子基团如 F Cl 可使活性增强 如氟西泮 氟安定 和氟地西泮等 4 1 4 苯二氮艹 卓 的 1 1 2 2 位并上三唑环位并上三唑环 双重好处 代谢稳定性增加代谢稳定性增加 与受体的亲和力提高 活性显著增加 与受体的亲和力提高 活性显著增加 如艾司唑仑 阿普唑仑和三唑仑 活性比地西泮强 2 非苯二氮艹 卓 类药物 非苯二氮艹 卓 结构的镇静催眠药 咪唑并吡啶结构药物 唑吡坦咪唑并吡啶结构药物 唑吡坦 吡咯酮药物 佐匹克隆吡咯酮药物 佐匹克隆 3 佐匹克隆结构中含有一个手性中心 右旋体为艾司佐匹克隆 具有很好的短效催眠作用 而左旋体无活性 且易引起毒副作用 右旋体为艾
4、司佐匹克隆 具有很好的短效催眠作用 而左旋体无活性 且易引起毒副作用 汇总汇总 镇静与催眠药 苯并二氮艹 卓 类和非苯并二氮艹 卓 类 1 苯并二氮艹 卓 类 基本结构含 A B C 三个环 地西泮 1 A 环和 C 环 引入吸电子取代基 活性增强 如硝西泮 氯硝西泮 氟西泮和氟地西泮 2 B 环 代谢引入羟基可增加极性 易排出体外 更加安全 如奥沙西泮 3 1 2 位并上三唑环 代谢稳定性增加 且与受体的亲和力提高 活性显著增加 如艾司唑仑 阿 普唑仑和三唑仑 2 非苯并二氮艹 卓 类 唑吡坦 咪唑并吡啶 佐匹克隆 右旋体为艾司佐匹克隆 二 抗癫痫药物二 抗癫痫药物 2 大类 巴比妥类和二苯
5、并氮艹 卓 类 1 巴比妥类及相关药物 巴比妥类 环丙二酰脲 巴比妥酸 环丙二酰脲 巴比妥酸 衍生物 巴比妥酸本身无治疗作用 当 5 5 位上的两个氢原子被烃位上的两个氢原子被烃 基取代时才呈现活性 基取代时才呈现活性 不同的取代基 起效快慢和作用时间不同 4 按作用时间区分 长时间 4 12 小时 中时间 2 8 小时 短时间 1 4 小时 超短时间 1 小时左右 巴比妥类药物为 5 5 5 5 二取代二取代类化合物 当 5 位为单取代或无取代基时 口服不易被吸收 不能透过血 脑屏障进入中枢神经 因此无镇静 催眠作用 5 5 位取代基的氧化 主要代谢途径 决定药物作用时间长短 位取代基的氧化
6、 主要代谢途径 决定药物作用时间长短 5 位取代基为芳烃或饱和烷烃时 如苯巴比妥 一般代谢氧化为酚或醇类 由于其不易被代谢 而易被 重吸收 因而作用时间长 5 位取代基为支链烷烃或不饱和烃支链烷烃或不饱和烃 如戊巴比妥 司可巴比妥 在体内容易发生此类氧化代谢失活 因 而构成中 短效型催眠药 2 位碳上的氧原子被硫取代 如硫喷妥 解离度增大 脂溶性增加硫喷妥 解离度增大 脂溶性增加 易透过血 脑屏障 进入中枢发挥 作用 故起效很快起效很快 而由于脂溶度大 它可再分配到其他脂肪和肌肉组织中 使脑中药物浓度很快下降 所以持续时间很 短 5 代谢方式 肝脏的生物转化 包括 5 位取代基的氧化 N 上脱
7、烷基 2 位脱硫 水解开环等 代谢的结果 药物的脂溶性下降 脑内浓度降低 失去镇静催眠活性 未经代谢的原型药物可自肾小球重吸收再发挥作用 将巴比妥类药物的一个一个 CONH CONH 换成换成 NH NH 即得到乙内酰脲类即得到乙内酰脲类 将乙内酰脲中的 NH 以其电子等排体 O 或 CH2 取代 分别得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类 乙内酰脲类本身无抗癫痫作用 当 5 位两个氢被苯基取代后得到苯妥英 临床用其钠盐苯妥英钠 抗苯妥英钠 抗 惊厥作用强惊厥作用强 苯妥英钠主要被肝微粒体酶代谢 两个苯环只有一个氧化 代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 体外 约 20 以原形由尿液排出 苯妥英钠具有 饱和代
8、谢动力学 的特点苯妥英钠具有 饱和代谢动力学 的特点 如果用量过大或短时内反复用药 可使代谢酶饱和代谢酶饱和 代谢将显著减慢 并易产生毒性反应 帕罗西汀帕罗西汀 头孢曲松头孢曲松 6 磷苯妥英钠 苯妥英的磷酸酯类前药磷苯妥英钠 苯妥英的磷酸酯类前药 比苯妥英钠有更高的水溶解度和更合适的 pH 肌肉注射吸收迅 速 并且很快被体内磷酸酯酶代谢为苯妥英而起效 2 二苯并氮艹 卓 类药物 二苯并氮艹 卓 类 卡马西平是该类药物中第一个上市的药物 最初用于治疗三叉神经痛 因为它 的化学结构与三环类的抗抑郁药有相似性 后来发现有很强的抗癫痫作用 卡马西平主要用于癫痫的部分性发作或其他全身性发作 奥卡西平
9、卡马西平的卡马西平的 10 10 酮基衍生物酮基衍生物 可阻断脑内电压依赖性的钠通道 也有很强的抗癫痫活性 汇总 抗癫痫药物 巴比妥类和二苯并氮艹 卓 类 1 巴比妥类 5 5 二取代的环丙二酰脲类 戊巴比妥 司可巴比妥 中 短效型催眠药 硫喷妥 2 位碳上氧原子被硫取代 脂溶性增加 起效快 但持续时间短 苯妥英钠 非线性药代动力学 帕罗西汀 头孢曲松 磷苯妥英钠 苯妥英的磷酸酯类前药 肌肉注射吸收迅速 2 二苯并氮艹 卓 类 卡马西平 第一个上市 奥卡西平 7 三 抗精神病药物三 抗精神病药物 3 大类 吩噻嗪类 其他三环类和其他结构类 1 吩噻嗪类 吩噻嗪类药物的基本结构为 硫氮杂蒽母核硫
10、氮杂蒽母核 代表药物 氯丙嗪 治疗以兴奋症为主的精神病 主要副作用是锥体外系作用锥体外系作用 氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药物 遇光会分解遇光会分解 生成自由基 并与体内一些蛋白质作用 发生过敏反 应 患者在服用氯丙嗪后 在日光照射下皮肤会产生红疹 称为光毒化过敏反应 氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一 服用氯丙嗪等药物后应尽量减少户外活动 避免日光照射 2 2 位引入吸电子基团时可增强活性位引入吸电子基团时可增强活性 氯丙嗪 2 位氯被吸电子作用更强的三氟甲基取代氯被吸电子作用更强的三氟甲基取代 抗精神病活性增抗精神病活性增 8 强强 如三氟丙嗪的作用活性为氯丙嗪的 4 倍 抗精神病活性与 2
11、 位取代基的吸电子性能成正比 2 位取代基影响活性顺序 CF3 Cl COCH3 H OH 2 位乙酰基取代可降低毒性和副作用 如乙酰丙嗪作用弱于氯丙嗪 但毒性亦较低乙酰丙嗪作用弱于氯丙嗪 但毒性亦较低 吩噻嗪母核上的氮原子 10 位 的取代基对活性的影响很大 10 位 N 以哌嗪取代的侧链作用最强哌嗪取代的侧链作用最强 奋奋 9 乃静 氟奋乃静乃静 氟奋乃静的活性都要比氯丙嗪强十几倍到几十倍 氟奋乃静的作用时间只能维持一天 利用其侧链上的伯醇基 制备其长链脂肪酸酯类的前药前药 前药在 注射部位贮存并缓慢释放出氟奋乃静 可使药物维持作用时间延长作用时间延长 如庚氟奋乃静庚氟奋乃静 吩噻嗪环 S
12、 和 N 的电荷密度大 易被氧化易被氧化 在空气或日光中放置 渐变为红色 氯丙嗪的红疹 注射液中需加入对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠或维生素 C 等抗氧剂 以阻止氧化变色 10 2 其他三环类药物 吩噻嗪 硫氮杂蒽类 环上 10 位 N 被 C 取代 则得到噻吨类 硫杂蒽类 噻吨类 硫杂蒽类 硫杂蒽衍生物母核多与侧链以双键相连 几何异构体几何异构体 若 2 位取代基与侧链在同侧 称为顺式 cis 异构体 又称 Z 型 2 位取代基与侧链在异侧 称为反 式 trans 异构体 又称 E 型 顺式异构体的抗精神病活性大于反式异构体顺式异构体的抗精神病活性大于反式异构体 氯普噻吨对精神分裂症和神经
13、官能症疗效较好 作用比 氯丙嗪强 毒性也较小 氯普噻吨的侧链以羟乙基哌嗪取代 得到活性更强的珠氯噻醇 作用与氟哌啶醇相同 氟哌噻吨 2 位以三氟甲基取代的衍生物 其活性超过珠氯噻醇 将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代 得到二苯并二氮艹 卓 类和二苯并硫氮艹 卓 二苯并二氮艹 卓 类和二苯并硫氮艹 卓 11 类药物 其代表药物为氯氮平和氯噻平 氯氮平口服后经历中等程度的首过效应 生物利用度约为50 氯氮平在体内代谢广泛 代谢酶为CYP3A4 主要代谢产物为去甲基氯氮平和氯氮平 N 氧化物 将氯噻平分子中的硫以氧取代得到洛沙平 药理机制 临床疗效和不良反应均与传统抗精神病药氯丙 嗪相近 阿
14、莫沙平是洛沙平的脱甲基代谢物 通过抑制脑内突触前膜对去甲肾上腺素的重摄取产生较强的抗抑 郁作用 临床上用作抗抑郁药 代谢产物 7 羟基阿莫沙平和 8 羟基阿莫沙平均有抗抑郁活性 3 其他结构药物 利培酮 运用骈合原理骈合原理设计的非经典抗精神病药物非经典抗精神病药物 利培酮口服吸收完全 在肝脏受 CYP2D6 酶催化 生成活性代谢产物帕利哌酮和帕利哌酮和 N N 去烃基衍生物去烃基衍生物 原药半衰期只有 3 小时 但主要活性代谢物帕利哌酮的半衰期长达 24 小时 帕利哌酮药用外消旋体 12 齐拉西酮 根据骈合原理而设计的非经典抗精神病药 分子中氧代吲哚乙基在与 3 苯并异噻唑基哌嗪连接后 对
15、D2 和 5 HT1A 受体都具有高亲和力 汇总 抗精神病药物 吩噻嗪 其他三环和其他结构类 1 吩噻嗪类 基本结构硫氮杂蒽母核 氯丙嗪 治疗以兴奋症为主的精神病 主要副作用是锥体外系 作用 光毒化过敏反应 2 位乙酰基取代可降低毒性 如乙酰丙嗪作用弱 毒性低 吩噻嗪母核氮以哌嗪链取代 如奋乃静 氟奋乃静 氟奋乃静的作用时间只能维持一天 其长链脂肪酸酯类的前药庚氟奋乃静 可使药物作用时间延长 长 链延长时间 2 其他三环类 噻吨 硫杂蒽 氯普噻吨 珠氯噻醇 氟哌噻吨 3 其他结构类 利培酮和齐拉西酮 运用骈合原理设计的非经典抗精神病药 四 抗抑郁药四 抗抑郁药 2 类 去甲肾上腺素重摄取抑制剂
16、 5 羟色胺重摄取抑制剂 1 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 1 二苯并氮艹 卓 类 丙米嗪是二苯并氮艹 卓 类抗抑郁药 丙米嗪可完全由胃肠道吸收 主要代谢是通过 CYP2D6 代谢成 2 或 10 羟化代谢产物和通过 CYP2C19 和 CYP1A2 代谢成 N 去甲基化的地昔帕明 地昔帕明也是去甲肾上腺 素重摄取抑制剂 13 丙米嗪或地昔帕明的失活 主要通过变成 2 羟基代谢物后再与葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合 氯米帕明 丙米嗪 2 位引入氯原子的抗抑郁药物 特点 起效快 同时抗焦虑 肝脏代谢 生成活性代谢物去甲氯米帕明 亦 具有抑制去甲肾上腺素重摄取的作用 2 二苯并庚二烯类 代表药物 阿米替林 阿米替林具有双苯并稠环共轭体系 并且侧链含有脂肪族叔胺结构 对日光较敏感 易被氧化 故需 避光保存 阿米替林活性代谢产物去甲替林 抗抑郁作用比丙咪嗪强 可改善患者的情绪 3 二苯并噁嗪类 代表药物 多塞平 两个几何异构体 E 型 trans 和 Z 型 cis 多塞平 多塞平 8585 1515 的的 E E 型和型和 Z Z 型异构体混合物 型异构体混合物 E E 型异构体抑制去甲肾上腺素重
