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1、1钠尿肽家族研究进展关键词钠尿肽; 心力衰竭;1981 年 de Bold 等发现，将心房组织的提取物输注给大鼠，会有利尿作用。随后人们分离纯化了此物质，命名为心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP） ，主要由心房肌细胞分泌。10年后 Sudoh 及其同事从猪脑分离出了一种物质，并将其命名为脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP） ，其实它主要来源于心室。近年来的研究发现，BNP 在心力衰竭的诊断 12 、分级以及指导治疗方面有重要的作用3 。现对钠尿肽家族的生理学性质、结构和调节等方面作一综述。1 钠尿肽家族该家族目前由 ANP
2、、BNP 、CNP （Ctype natriuretic peptide，CNP)和 DNP(Dtype natriuretic peptide，DNP) 4 种钠尿肽组成。它们都有 1 个由分子内 2 个半胱氨酸残基通过二硫键形成的环状结构（共由 17 个氨基酸残基组成） ，此即是它们的结构域，通过与相应的受体结合发挥作用。ANP 由 28 个氨基酸残基组成，BNP 由 32 个氨基酸残基组成，CNP 由 53 个氨基酸残基组成，DNP 由 38 个氨基酸残基组成4 。它们最初是以激素原的形式存在，在切除一段肽段后才成为具有生理活性的激素。编码 ANP 和2BNP 的基因位于 1p362，编
3、码 CNP 的基因位于 2 号染色体上，编码 DNP 的基因定位目前尚不明确5 。11 ANPANP 的 mRNA 长约 1kb，ANP 的前体（proANP）由 126 个氨基酸残基组成。在蛋白水解切除其氨基段98 个氨基酸（NTproANP ）残基后，剩下由 28 个氨基酸残基组成的具有生理活性的 ANP。在外周血中存在 NTproANP 和 ANP。尽管心室肌细胞有少许 ANP 分泌，但 ANP 主要来源于心房。Urodilatin 是 32 个氨基酸残基组成的 proANP 的片段6 ，主要在肾脏内合成，血浆水平极低，不易被中性内肽酶降解。Urodilatin 在心力衰竭的发生中是否起
4、作用，尚不清楚7 。临床研究表明，ANP 是判定动脉狭窄病人发生术后房颤的重要指标8 。12 BNP 编码 BNP 的基因由 3 个外显子和 2 个内含子组成。其 mRNA 3端的非翻译区有 4 个 AUUUAA 重复序列，造成该mRNA 的不稳定性。不同于 ANP，BNP 的表达受到转录水平的调控。BNP 的 mRNA 翻译出 1 个含 134 个氨基酸残基的前 BNP 原（preproBNP） ，在 N 端切去 26 个氨基酸残基的信号肽后成为BNP 原（proBNP ） ，无活性的 proBNP 主要存在于心室肌细胞中。proBNP 在蛋白酶的作用下切除了其氨基端的 76 个氨基酸残基的
5、肽段（Nterminal proBNP, NTproBNP）后才成为有生理活性的3BNP 9 。在外周血中，存在 BNP 和 NTproBNP 两种形式。心房肌细胞能分泌少量 BNP，BNP 主要来自于心室。对于正常人来说，其血浆 BNP 和 NTproBNP 水平是相当的。心脏持续分泌 BNP 和NTproBNP，其在正常成人的外周血中保持在 pmol 水平。BNP 在血浆的半衰期是 22min。每 2h 检测 1 次 BNP 的水平，能够准确反映肺毛细血管楔压的变化。NTproBNP 在血浆的半衰期是120min。同样，每 12h 检测 1 次 NTproBNP 也能够反映肺毛细血管楔压的
6、变化10 。对于左室功能紊乱病人，其外周血中 BNP 和NTproBNP 水平均明显升高， NTproBNP 水平升高至 BNP 的210 倍。因而对于心力衰竭的诊断来说，指标 NTproBNP 要优于BNP。造成二者水平的明显差异的原因在于：其一，NTproBNP 的半衰期比 BNP 长。其二，二者在体内的清除机制不同，血液循环中的 BNP 通过两种机制被清除。一条途径是通过 C 型 BNP 受体介导的细胞摄取，然后在溶酶体内被降解。另一条途径是被细胞膜表面的中性内肽酶降解。NTproBNP 则是通过肾脏被清除。BNP 与肾小球滤过率的相关系数为 r=-020，它意味着当患者有肾脏病变时诊断
7、心力衰竭临界值要高些11 。NTproBNP 与肾小球滤过率的相关系数为 r=-060，对于那些肾小球滤过率低于 60mlmin-1（173 m）-2 的患者, 通常诊断心力衰竭的临界值将变得很不准确12 。NTproBNP 与肾功能的密切关系表明,NTproBNP 反映的是心肾功能而不单单是心脏的功能。在临床上作为诊断心力衰竭的指标，BNP 和 NTproBNP 可以相互替换13 。413 CNP 与 ANP 和 BNP 所不同,CNP 主要是由中枢神经系统和血管分泌的，心脏组织中几乎不存在 CNP。CNP 基因定位于 2号染色体上，包含 2 个外显子和 1 个内含子。最初合成含有 126
8、个氨基酸残基的 CNP 前体（proCNP） ，proCNP 在蛋白酶的作用下，形成含有 22（CNP22）和 53（CNP53）个氨基酸残基的肽段，相对于 CNP53，CNP22 水平要高，作用要强。CNP 的氨基酸序列与ANP 极其相似。 CNP 水平极低，几乎测不出来，它作为一种神经递质来发挥作用14 。CNP 在心血管生理方面起重要作用,是强有力的血管松弛剂，抑制血管平滑肌细胞的增殖，抑制内皮细胞的迁移。近来有文献报道，CNP 具有减弱肌肉收缩能力的作用15 。CNP 能够与其脑部的受体结合，通过迷走神经通路增强胰腺的外分泌功能16 。14 DNPDNP 是最初是由 Green Mam
9、ba(一种眼镜蛇)的毒液中分离出来的，是 1 个由 38 个氨基酸残基组成的多肽，其结构与前 3 种钠尿肽相似，具有 17 个氨基酸残基通过二硫键形成的环状结构域。DNP 的氨基端和羧基端氨基酸序列与前 3 种不同。至今尚未从蛇或任何哺乳类动物中克隆出 DNP 基因。至于人类是否存在 DNP 尚有争议。有一些学者认为，DNP 是进化过程中形成的ANP 和 BNP 的前体 5 。52 钠尿肽的受体存在 3 种不同的钠尿肽受体(natriuretic peptide receptor，NPR） ，即 NPRA、NPRB 和 NPRC。它们分别介导不同的生理学效应。每个受体含有 1 个单次跨膜结构域
10、和 1 个细胞外结合结构域（与 ANP、BNP 和 CNP 结合） 。NPRA 与 NPRB 结构相似，其膜外结构具有 40的同源性。NPRA 和 NPRB 在肾上腺和肾脏均存在，NPRA 主要表达于大血管，而 NPRB 大部分在脑部，尤其是脑下垂体。ANP 、BNP 选择性结合 NPRA，后者与 cGMP 相连，随后激活 cGMP 依赖的信号传导通路，进而引起一系列生物学反应14 。敲除 NPRA 基因的小鼠，表现为高血压、心脏肥大、心脏扩张，其寿命低于 6 个月17 。与 ANP 相比，BNP 与NPRA 的亲和力要低 10 倍，有学者推测还存在一种对 BNP 特异的受体存在15 。在 N
11、PRA 基因敲除的小鼠模型中，其睾丸和肾上腺对 BNP 有极高的亲和力，表明此种受体的确存在，尽管其生化结构和生理学作用尚不明确，但可以提示 ANP 和 BNP 的作用机制和效应是有差别的15 。CNP 不与 NPRA 相结合，而是选择性的和NPRB 结合。由于 NPRA 和 NPRB 结构的相似性，NPRB 可以与ANP 和 BNP 相作用，但不及与 CNP 作用敏感14 。相对于NPRA 和 NPRB，NPRC 不具有鸟苷酸环化酶的活性，它含有 1 个由 37 个氨基酸残基构成的胞浆内结构域，此结构具有激活 G 蛋白的功能14 。NPRC 是最为广泛表达的 NPR，它存在于血管内皮6细胞、
12、平滑肌、心脏、肾上腺和肾脏等部位。NPRC 是ANP、BNP、CNP 的清除受体18 。3 种钠尿肽与 NPRC 的结合力大小为：ANPCNPBNP,它们通过与 NPRC 结合而被转移至胞内，在胞内被中和、酶解，NPRC 回到细胞表面再次发挥作用。3 钠尿肽的诱导和调节在细胞水平，室壁张力是刺激 BNP 从心脏释放的主要因素。心动过速和糖皮质激素等因素则在 mRNA 水平诱导 BNP 的表达。当心房壁压力增加时，ANP 的释放会增加。而 BNP 的释放同时受压力和容积负荷的调节，还受到外周血 BNP 浓度的调节。在体试验表明，心脏负荷增加几天以后，ANP 的生成才增加；而 BNP 在室壁压力增
13、加几个小时后，表达水平即升高。试验数据表明，ANP 的升高程度与心衰的严重程度相关性不大，而 BNP 则与心衰的严重程度明显相关，通过检测 BNP 可以判断心力衰竭的 NYHY 分级情况。4 钠尿肽的生物学活性对于肾脏，ANP 和 BNP 都作用于肾脏的肾小球和集合管使其利钠利尿，增加肾小球的滤过率，抑制集合管对钠的重吸收，进7而增加钠的排泄。ANP 和 BNP 同时抑制肾素、血管紧张素和醛固酮的分泌。与野生型小鼠相比，高表达 BNP 的转基因小鼠的血压和毛细血管阻力都变低19 。这主要是由于一部分动脉血管内液体进入到血管外组织间隙，回流静脉血管量增加，进而促进利钠利尿11 。BNP 基因敲除
14、动物会发生心室多个部位纤维化20 。观察表明，BNP 作为一种心肌细胞来源的抗纤维化因子，可能在心室的重塑中起作用14 。ANP 和 BNP 具有中枢和外周交感抑制作用，抑制压力感受器的功能，抑制儿茶酚胺的释放。ANP 和 BNP 能够降低传入迷走神经兴奋的阈值，进而抑制反射性心动过速和血管收缩，降低前负荷。5 结语由 ANP、BNP、CNP 和 DNP 组成的钠尿肽家族在心脏和血管的调节中发挥重要的病理和生理作用。随着研究的不断开展，相信人们对它们的认识会更加深入。参考文献1DAO Q, KRISHNASWAMY P, KAZANEGRA R, et al Utility of Btype
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