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1、第八章 疱疹病毒科(Herpesviridae)一、概述二、疱疹病毒的基因组结构三、主要参考文献一、概 述疱疹病毒是一群较大的有囊膜的双链DNA病毒。最早发现的疱疹病毒有人的单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒以及猴的B病毒和动物的伪狂犬病病毒等。人类的上述两种病毒,均以皮肤和粘膜的疱疹性病变为特证。但后来发现,本科病毒的致病性已远远超出了皮肤和粘膜的范围。五十年代以来,由于病毒学研究技术的提高,相继发现了许多新的疱疹病毒。到目前为止,几乎所有家畜和家禽都有各自的疱疹病毒,但是一种畜禽可能感染几种(型)疱疹病毒,一种疱疹病毒也可能感染几种动物。至今发现的疱疹病毒已有八十余种,分布相当广泛,除家畜外,
2、牡蛎、鱼类、蛙类、鸟类和多种野兽也发生疱疹病毒感染。本科病毒主要侵害外胚层来源的组织,包括皮肤、粘膜和神经组织。初次感染后，往往以潜伏形式长期存在于动物体内,可达多年甚至终生。当遇到适宜条件时,病毒重新激活,致发临床症状明显的复发性感染。近几年来,人们发现某些疱疹病毒可能是哺乳动物和禽类等肿瘤的病原因子,其中马立克氏病病毒是已经确认的首例,医学上也开始注意到某些疱疹病毒与人类癌症的关系。由于疱疹病毒的广泛致病性及其在潜伏感染和致癌方面的作用,这类病毒已引起病毒学者的普遍重视。疱疹病毒科显然含有多个属或群,但因找不到适当的区分方法,目前还没有取得一致的分类意见。Melnick等(1964)曾依据
3、疱疹病毒的感染性质,分为A和B两个亚群。凡在体外培养时,容易从细胞内释放到营养液中的病毒为A群,其中主要的有单纯疱疹病毒、伪狂犬病病毒、牛传染性鼻气管炎病毒、马鼻肺炎病毒、马交媾疹病毒和鸡传染性喉气管炎病毒等。相反,病毒同细胞紧密结合,很难释放到营养液中的为B群,又名细胞结合性病毒,主要有水痘带状疱疹病毒、各种动物和禽类的细胞巨化病毒(Cytomegalovirus)、恶性卡他热病毒、犬疱疹病毒、EB病毒、鸡马立克氏病病毒和蛙疱疹病毒等。Roizman等(1973)建议按病毒的宿主进行分类,也有提议按G+C含量百分比高低进行分类的,但均没有受到普遍采纳。现将较重要疱疹病毒的DNA特性及其原发感
4、染宿主列于表8-1。表8-1疱疹病毒DNA性状及其原发感染宿主病毒习惯名称G+C(%)分子量(106) 原发感染宿主单纯疱疹病毒1型 (人疱疹病毒1型)1726人单纯疱疹病毒2型 (人疱疹病毒2型)1728人水痘带状疱疹病毒(人疱疹病毒3型)1705(人疱疹病毒4型)1718(人疱疹病毒5型)1716人(马疱疹病毒1型)1716马 (马疱疹病毒2型)1717(马疱疹病毒3型)1725(牛疱疹病毒1型)1731(牛疱疹病毒2型)1723牛(牛疱疹病毒3型)伪狂犬病病毒(猪疱疹病毒1型)1731猪猪包涵体鼻肺病毒(猪疱疹病毒2型)(犬疱疹病毒1型)1692(猫疱疹病毒1型)1705(鼠疱疹病毒1型
5、)1718小鼠大鼠细胞巨化病毒(大鼠疱疹病毒2型)豚鼠细胞巨化病毒(豚鼠疱疹病毒1型)1716(兔疱疹病毒1型)鸡传染性喉气管炎病毒(鸡疱疹病毒1型)1704(鸡疱疹病毒2型)1705鸡(火鸡疱疹病毒1型)1706(鸭疱疹病毒1型)鸽疱疹病毒(鸽疱疹病毒1型)国际病毒分类委员会(ICTV)在1995年报告中,将疱疹病毒科分为甲(Alpha)、乙(Beta)和丙(Gamma)三个亚科。各亚科的主要生物学特性见表8-2。表8-2疱疹病毒各亚科的主要特性特 征乙丙DNA分子量8510611010613010615010680106110106在细胞培养上病毒较慢(24h)不同的增殖速度和传播致细胞病
6、变作用作用慢,细胞先涨大不同播并杀死易感细胞宿主范围宽、窄差别较大较窄感染特征引起细胞巨化,常在侵犯淋巴细胞和淋巴腺体和肾细胞内潜伏样细胞,并在其中潜伏据ICTV 1995年第六次报告,甲亚科包括单纯疱疹属(Simplevirus)和水痘病毒属(Varicellovirus)。单纯疱疹病毒属以人疱疹病毒1型(单纯疱疹病毒1型)为代表种,并包括人疱疹病毒2型(单纯疱疹病毒2型)、牛疱疹病毒2型(牛乳头炎病毒)和疱疹病毒B(猕猴疱疹病毒1型)。水痘病毒属以人疱疹病毒3型(水痘带状疱疹病毒)为代表种,牛疱疹病毒1型(牛传染性鼻气管炎病毒)、马疱疹病毒1型(马流产病毒)、马疱疹病毒4型(马鼻肺炎病毒)
7、和猪疱疹病毒1型(伪狂犬病病毒)为其暂定种。 甲亚科还有许多未分属的病毒:鸭疱疹病毒1型(鸭瘟病毒),蛛猴疱疹病毒,牛疱疹病毒5型(牛脑炎疱疹病毒),犬疱疹病毒1型,山羊疱疹病毒1型,猕猴疱疹病毒2、6、7和9型,鹿疱疹病毒1、2型,马疱疹病毒3型(马交媾疹病毒),马疱疹病毒6型(驴疱疹病毒1型),马疱疹病毒8型(驴疱疹病毒3型),猫疱疹病毒1型(猫鼻气管炎病毒),鸡疱疹病毒1型(鸡传染性喉气管炎病毒),巨足类疱疹病毒1型(袋鼠疱疹病毒),狨疱疹病毒1型。 乙亚科包括细胞巨化病毒属(Cytomegalovirus)、鼠巨化病毒属(Muromegalovirus)和蔷薇疹病毒属(Roseolov
8、irus)。细胞巨化病毒属以疱疹病毒5型(人细胞巨化病毒)为代表种。鼠巨化病毒属以小鼠细胞巨化病毒1型为代表种。蔷薇疹病毒属以人疱疹病毒6型为代表种。乙亚科还有许多未分属的病毒:夜猴疱疹病毒1、3型,狨细胞巨化病毒,豚鼠细胞巨化病毒,卷尾猴疱疹病毒1、2型,猕猴疱疹病毒3、4、5和8型(相应为SA6病毒、SA15病毒、非洲绿猴细胞巨化病毒、恒河猴细胞巨化病毒),仓鼠疱疹病毒,马疱疹病毒2型(马细胞巨化病毒),马疱疹病毒5型,马疱疹病毒7型(驴疱疹病毒2型),鼠疱疹病毒2型(大鼠细胞巨化病毒),欧洲和美洲地松鼠细胞巨化病毒,猪疱疹病毒2型(猪细胞巨化病毒,包涵体鼻炎病毒)等。丙亚科包括淋巴潜隐病
9、毒属(Lymphocryptovirus)和细长病毒属(Rhadinovirus)。淋巴潜隐病毒属以人疱疹病毒4型(EB病毒)为代表种,并包括狒狒疱疹病毒,非洲绿猴HHV4样病毒,恒河猴HHV4样病毒,黑猩猩疱疹病毒1、2和3型。细长病毒属以蛛猴疱疹病毒2型为代表种。丙亚科也有许多尚未分属的病毒:恶性卡它热病毒,牛疱疹病毒4型,豚鼠疱疹病毒1型,松鼠猴疱疹病毒,白尾灰兔疱疹病毒,土拨鼠疱疹病毒1型,火鸡疱疹病毒1型,鼠疱疹病毒4型(小鼠疱疹病毒68株)等。此外,鸡疱疹病毒2型(马立克氏病病毒1型),鸡疱疹病毒3型(马立克氏病病毒2型),鹤疱疹病毒,野兔疱疹病毒,鼠疱疹病毒3、5、6和7型以及两
10、栖类和鱼类等的许多疱疹病毒尚未归入某个亚科。本章基本上按照这一分类和命名原则,但适当照顾我国习惯的分类和命名方法,例如将马鼻肺炎病毒和马流产病毒仍按一个病毒种对待,鸡马立克氏病病毒和火鸡疱疹病毒仍按血清型1、2、3分类等等。1.形态结构 疱疹病毒系球形带囊膜的较大病毒,直径为120200nm。主要由核芯、衣壳和囊膜三部分组成。核芯由双股DNA与蛋白质缠绕而成,观察超簿切片标本时,核芯常为均匀一致的圆形电子致密区,但有时也能看到花纹样结构。此点在人类单纯疱疹病毒和马鼻肺炎病毒等尤为常见。核芯直径介于3070nm之间。病毒衣壳为立体对称的正二十面体,外观呈六角形。衣壳可能由三层组成,中层和内层是无
11、特定形态的蛋白质薄膜。外层衣壳的形态结构是疱疹病毒科的重要特征,它由162个互相连接呈放射状排列且有中空轴孔的壳粒构成。所有疱疹病毒科成员都如此。壳粒的分布排列是规律的:一个二十面体的病毒衣壳,共有12个顶,每个顶上有一个五邻粒(这种壳粒为五角形棱柱,被5个六邻壳粒围绕),总共12个五邻壳粒;每个棱上有3个六邻壳粒(这种壳粒为六角形棱柱,被6个六邻壳粒围绕),30条棱总共有90个六邻壳粒;在每个等边三角形面上有3个六邻壳粒,20个面共有60个六邻壳粒。这样,一个衣壳上的壳粒总数即为12+90+60=162个,其中五邻壳粒12个、六邻壳粒150个。壳粒的大小约为12595nm,主要成分为多肽(见
12、图8-1)。 核芯加上衣壳,称为核衣壳或裸露的病毒粒子,其直径约为85110nm(图8-2)。在超薄切片的细胞核内,常能观察到大量呈结晶状排列的核衣壳。没有核芯的衣壳称为空衣壳(见图2-15),也是比较常见的,由于没有DNA核芯,所以不具有感染性。 位于病毒粒子最外层的包围物称为囊膜,它至少由两层以上的结构组成,质地柔软,厚薄不匀称。在包埋和染色等处理过程中,很容易歪扭和变形,致使负染样品中病毒粒子的外形和直径常不一致。一个囊膜内通常只含一个衣壳,但偶然也能看到含两个以上衣壳的(图8-3)。这种带囊膜的完整病毒粒子,直径通常介于130220nm之间。很多疱疹病毒的囊膜表面附有纤突,但对其构造和
13、排列情况以及功能等,尚待深入研究。Figure 1 Herpesvirus morphology. (Top left) Reconstruction of a Human herpesvirus 1 (HHV-1) capsid generated from cryo-EM images. (Bottom left) Cartoon of one of the twenty icosahedral faces. Penton subunits are shown in black, hexon subunits in white and the pattern of triplexes an
14、d their connections with adjacent capsomers, in gray (Zhou, Chiu, Haskell, Spears, Jakana, Rixon and Scott, 1996). (Center) Schematic representation of a virion with diameters in nm. (G) genome, (C) capsid, (T) tegument, (E) envelope. (Right) Cryo-EM image of an HHV-1 virion. (Courtesy of Dr. Frazer
15、 Rixon and Dr. Wah Chiu.)图8-1马鼻肺炎病毒磷钨酸负染标本照片(横杠=100nm)箭头所示为呈三角形整齐排列的壳粒。自杨盛华图8-2牛乳头炎病毒超薄切片照片(横杠=200nm)自杨盛华图8-3MD病毒感染组织超薄切片照片在MD大囊膜病毒颗粒内可见到双核衣壳颗粒(箭头)。自李成 在囊膜和衣壳之间还有一个称为皮层的内膜。超薄切片中的皮层为无定形物质,但在负染标本中常呈纤维样。不同疱疹病毒的皮层厚度不同,甚至在同一细胞内增殖的病毒粒子的皮层厚度也不一致。某些疱疹病毒,例如马立克氏病病毒的皮层有时很厚,使病毒粒子的直径增大至250260nm。总之,所有疱疹病毒科成员的基本形态
16、相同。这种特征的形态结构,是鉴定疱疹病毒的重要依据之一。当今,对某些疱疹病毒性疾病,在结合临床症状和流行病学的基础上,能够通过电镜的病毒形态学检查,迅速作出正确诊断。2.化学组成 病毒分子量大于1 000106Da,疱疹病毒的DNA呈双股线状,分子量相当大,为85150MDa,其中带状疱疹病毒DNA最小,为85MDa,而细胞巨化病毒DNA最大,为150MDa。大多数疱疹病毒的鸟嘌呤和胞嘧啶(G+C)含量较高,两者之和常在3575%之间,其中含量高的如牛鼻气管炎病毒和伪狂犬病病毒,达72%,但也有含量低的,如犬疱疹病毒,只含33%。成熟病毒约含33种多肽,分子量为15275KDa。在感染细胞中可
