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1、第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents 作用机制 抑制DNA合成中所需的叶酸 嘌呤 嘧啶及嘧啶核苷等所需代谢物的合成和利用 临床上占有较大比重 约40 缺点 选择性较差 对正常组织有一定的毒性 临床应用 白血病 绒毛上皮癌 部分实体肿瘤 按化学结构分类 嘧啶类 嘌呤类 叶酸类 构效关系 由于F原子半径与H原子的相近 氟代物的体积与未氟代的母体化合物几乎相等 C F键又较稳定 在代谢过程中不易分解 因此设计了氟代尿嘧啶 结果取得成功 发展成一类抗癌药 嘧啶类抗癌药 据此原理 生物电子等排原理 又开发出其它抗代谢药 抗代谢药 嘧啶拮抗剂 氟尿嘧啶 嘌呤拮抗剂 巯嘌呤 叶酸拮抗剂 甲
2、氨蝶呤 一 嘧啶类抗代谢物1 尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快 2 生物电子等排原理 氟与氢的原子半径相近 且C F键稳定 体内不易分解 3 代表药物 氟尿嘧啶 4 治疗实体肿瘤的首选药物 疗效好 毒性也大 5 为了增强疗效 降低毒性 衍生物卡莫氟毒性最小 去氧氟尿苷选择性最高 典型药物 氟尿嘧啶Fluorouracil5 氟 2 4 1H 3H 嘧啶二酮 简称5 FU 结构特点 尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排的原理以卤原子代替氢原子以5 FU抗肿瘤作用最好 理化性质 白色或类白色结晶或结晶性粉末 熔点为281 284 略溶于水 微溶于乙醇 几乎不溶于氯仿 可溶
3、解于稀盐酸或氢氧化钠溶液 熔融时分解 在空气及水溶液中都非常稳定 在亚硫酸钠水溶液中较不稳定 若在强碱中 则开环 结构中有不饱和双键使红色的溴试液褪色 含氟 显有机氟化物的鉴别反应 抗瘤谱较广 是治疗实体肿瘤的首选药物 用于治疗绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎和白血病等 盐酸阿糖胞苷CytarabineHydrochloride 化学名为 1 D 阿拉伯呋喃糖基 4 氨基 2 1H 嘧啶酮盐酸盐 结构特点 理化性质1 白色 水中极易溶解 熔点为 190 195 2 紫外吸收 max 280nm min 241nm 3 盐酸盐 显氯化物的鉴别反应 盐酸阿糖胞苷 吸收及代谢 本品口服吸收差静脉连续滴注给药
4、 才能得到较好的效果 因为本品进入体内后 迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨 生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷 临床用途 盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷 抑制DNA多聚酶 少量掺入DNA 阻止DNA的合成 抑制细胞的生长 主要用于治疗急性粒细胞白血病与其它抗肿瘤药合用可提高疗效 次黄嘌呤的衍生物 巯嘌呤缺点 易产生耐药性 水溶性差 起效慢为了克服不溶于水 合成衍生物磺巯嘌呤钠鸟嘌呤衍生物 巯鸟嘌呤 8 氮杂鸟嘌呤 二 嘌呤类抗代谢物 巯嘌呤Mercaptopurine 典型药物 化学名为 6 嘌呤巯醇一水化合物 简称6 MP 结构特点 理化性质1 黄色 味微甜 在水或乙醇中极微溶解 遇光易
5、变色 2 乙醇溶液 醋酸铅试液 生成巯嘌呤铅盐黄色沉淀 3 硝酸 水浴蒸干 残渣为黄色 放冷 NaOH 变为黄棕色 4 氨水 溶解 再 硝酸银试液 生成白色沉淀 不溶于硝酸 临床应用 急性白血病 对绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎 叶酸 与白细胞生成及红细胞发育有关 叶酸缺乏 白细胞生成减少 缓解白血病二氢叶酸还原酶抑制剂 四氢叶酸合成受阻 抑制DNA和RNA的合成常用药物 甲氨蝶呤 三甲曲沙 三 叶酸类抗代谢物 甲氨蝶呤methotrexateL N 4 2 4 二氨基 6 蝶啶基 甲基 甲氨基 苯甲酰基 谷氨酸 又名氨甲蝶呤 氨甲基叶酸 简称MTX 结构特点 理化性质1 橙黄色 味微甜 几乎不溶于
6、水 两性化合物 2 紫外吸收 max 244nm 306nm min 234nm 262nm 3 强酸中水解失活 临床应用 治疗急性白血病 绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎 第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物 一 抗肿瘤生物碱 一 长春花生物碱夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱 长春新碱 长春地辛 夹竹桃科植物长春花 二 喜树生物碱喜树碱 羟基喜树碱 水溶性差 拓扑替康 半合成 R1R2R3喜树碱 HHH羟基喜树碱 OHHH拓扑替康 OHCH2N CH3 2H 三 鬼臼生物碱鬼臼毒素 毒性较大 依托泊苷 替尼泊苷 脂溶性高 鬼臼毒素 OH 依托泊苷 R1 替尼泊苷 四 紫杉烷类紫杉醇 多西他赛 红豆
7、杉 紫杉醇 紫杉醇 多西他赛 R1R2 COCH3 H C6H5 OC CH3 3 二 抗肿瘤抗生素 多肽类 放线菌素D 鲜红色 左旋 博来霉素 R 蒽醌类 多柔比星 柔红霉素 表柔比星等 基本结构 多柔比星 R1 R3 OHR2 H柔红霉素 R1 R2 HR3 OH表柔比星 R1 R2 OHR3 H 三 金属抗肿瘤药物 顺铂Cisplatin 化学名为 Z 二氨二氯铂 理化性质1 亮黄色或橙黄色 微溶于水 170 转化为反式 2 水溶液加硫脲后加热显黄色 3 加硫酸即显灰绿色 4 紫外吸收 临床应用主要用于治疗膀胱癌 睾丸癌 乳腺癌 卵巢癌等 四 激素类抗肿瘤药物枸橼酸他莫昔芬tamoxifencitrate Z N N 二甲基 2 4 1 2 二苯基 1 丁烯基 苯氧基 乙胺枸橼酸盐 临床用途在临床上主要适用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌 学习小结 巯嘌呤 性质 用途
