《两项依折麦布相关临床试验解读知识PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《两项依折麦布相关临床试验解读知识PPT课件（63页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、两项依折麦布相关临床试验解读 2008年 在新英格兰医学杂志于3月和9月分别发表了ENHANCE和SEAS研究结果 ENHANCE 辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇血症发表在 新英格兰医学杂志 NEJM 2008 358 1431 43 研究假设 依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善IMT方面较辛伐他汀单用更有效 Kasteleinetal ENHANCENEJM2008 358 1431 43 ENHANCE研究设计 363例患者辛伐他汀80mg 安慰剂 随机 0 24 月 3 6 9 12 15 18 21 随机前阶段 FH LDL C 210mg dL 筛选 贝特类洗脱期 安
2、慰剂导入 药物洗脱期 周 6 10to 7 357例患者辛伐他汀80mg 依折麦布10mg IMT评估 1180pts Months LDL cholesterol 40 0 6 12 18 24 50 60 70 0 10 20 30 10 Percentagechangefrombaseline P 0 01 16 5 incrementalreduction Kasteleinetal ENHANCENEJM2008 358 1431 43 其他脂质参数和载脂蛋白 ENHANCE 对hs CRP的疗效 MedianpercentchangefromBaseline p 0 01 3 6
3、12 18 24 Months 10 10 20 30 40 50 60 70 80 0 26 incrementalreduction Baseline24months mg L mg L Simva1 7 0 8 4 1 1 2 0 6 2 4 Eze Simva1 7 0 8 3 9 0 9 0 5 1 9 Kasteleinetal ENHANCENEJM2008 358 1431 43 24个月治疗期间的cIMT纵向反复测量的分析结果 ENHANCE IMT均数 mm ENHANCE 试验失败的原因 假说不成立药物失败混杂因素干扰受试者选择失败观察指标有误 cIMT试验成功的关键因素
4、 同样的FH人群基线cIMT减少25 斑块出现消褪 CIMT是冠状动脉粥样硬化和心脏终点的替代指标 降脂干预 他汀 LowerLDL Reducedcardiacoutcomes Decreasecoronaryatherosclerosis IVUSCoronaryangiography Decreasecarotidatherosclerosis CIMT BiologicalPlausibilityofCIMTassurrogateforCoronaryatherosclerosis Atherosclerosis Hypertension Dyslipidaemia Smoking D
5、iabetes CoronaryVD CerebralVD IschaemicHD Strokes ICUS CIMT CIMTWhatdoesitmeasure Atherosclerosisorageing ProgressionofatherosclerosisSignificancetoclinicalendpoints cerebral cardiacCarotidarterydifferentfromcoronaryarteryDifferentsizeandstructureSomecorrelationbetweencarotidandcoronaryatheroscleros
6、is Similarsignificanceofriskfactors Similarefficacyfromintervention WhatisCarotidIntima MediaThickness CIMT CommonCarotid InternalCarotid ExternalCarotid FlowDivider 10mm Internal 10mm 10mm Bifurcation Common NormalandDiseasedArterialHistology SkinSurface CarotidIntimamediathickness 1 Intima lumen2
7、Media adventia cIMT的正常值 年龄是关键 技术上问题动脉粥样硬化发生在内膜 而非在中膜认识上问题影响IMT的因素诸多年龄 903 20yrs中层平滑肌肥厚血流速 血管张力 管腔大小 1 6 1 2 0 8 0 4 0 45 55 65 年龄 年 黑人女性黑人男性白人女性白人男性 IMT mm 颈总动脉IMT分层 IMT是动脉老龄化或粥样硬化 IMT与冠状动脉粥样硬化有无关系 AutopsystudiesPasterkampetalATVB1997CCAandCoronaryarteries 5folddiff CCAandFemoral 3folddiff Coronarya
8、ndFemoral 1 5folddiff Epidemiologicalstudies29 32studiesshowaweakrelationshipcorrelationcoefficient0 3 0 4 CIMT能否预测CVevents Relationshipattenuatedwhenmultipleriskfactorsincludedinanalysis EspelandetalCCTCM2005 DLDLand DCIMT AmarencoetalStroke2004 9studies r 0 65p 0 00410 DLDLDCIMT0 73 0 27 1 19 LDL
9、DLDL andDCIMT 1 Polietal Atherosclerosis20 1988 pp 253 2612 FurbergetalAmJMed86 1989 pp 37 39 LDL C mg dl ChangesinIMT mm 0 0 04 0 110 170 210 0 03 0 02 0 01 0 0 01 130 90 150 190 70 ENHANCES80mg 0 02 0 03 ENHANCEE10 S80mg ASAPAtorvastatin80mg ASAPSimvastatin40mg ASAPextensionAtorvastatin80mg ASAPex
10、tensionsimvastatin METEORRosuvastatin40mg METEOR StatinPlacebo 152mg dl 78mg dl 48 9 185mg dl 41 2 150mg dl 50 5 141mg dl 55 6 192mg dl 39 1 AllFHpatients 对于ENHANCE研究结果合理解释 这是一项因设计失误所致的失败研究 而不是失败的药物 如同对于高血压无左心室肥厚者 比较单药与联合用药对左室壁厚度的影响 不可能得出谁优谁劣的结果 CASHMERE CarotidAtorvastatinStudyinHyperlipidemicPost
11、MenopausalWomen aRandomizedEvaluationofAtorvastatinVersusPlacebo 研究目的 评价阿托伐他汀80mg与安慰剂在患有中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动脉内膜中膜厚度 cIMT 的作用 疗程12个月研究人群399例绝经后妇女 年龄 70岁 LDL C 130 190mg dL 3 37 4 92mmol L TG 4g L 4 52mmol L 入组前节食六周 随机前一年内采用他汀类药物治疗超过3个月 或者在随机抽样前的6个星期内服用过任何降血脂药者均被排除出本研究 研究设计随机 双盲 安慰剂对照 多中心 研究者主导型研究 比利时12
12、个中心 法国54个中心 荷兰3个中心 研究期限第一例患者于2003年1月17日入组 最后一例患者于2006年7月14日结束观察 SimonTetal Fundamental ClinicalPharmacology18 2004 131 138andPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport CASHMERE 基线资料 P NSforall PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport CASHMERE 治疗12月期间的cIMT IM
13、T均值 mm 安慰剂 80mg阿托伐他汀 12 0 60 0 70 0 75 0 80 0 65 Months P 0 288 PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport 0 014mm 0 0114mm ENHANCE结果对当前降脂临床无大影响 LDL C降低与心血管事件减少的关系经历了长期的验证 TNT NEnglJMed2005 352 SEAS 辛伐他汀强效降脂治疗主动脉瓣狭窄发表在 新英格兰医学杂志 NEJM 2008 背景主动脉瓣狭窄 常见原因 先天性 风湿性或退行性病变 主动脉瓣膜狭窄退行性病变多见
14、多见于老年人 患病率逐渐增多发病机制 OttoCM etal Circulation1994 90 844 characterizationoftheearlylesionof degenerative valvularaorticstenosis Histologicalandimmunohistochemicalstudies 老年退行性心脏瓣膜病及其进展是一个复杂的过程 虽然冠名为退行性 实际上脂蛋白沉积 瓣叶炎症及同时钙化和骨化因素均参与了病变过程 PaltaS Circulation2000 101 2497 502 Newinsightsintotheprogressionofao
15、rticstenosis implicationsforsecondaryprevention 血浆总胆固醇水平 5 2mmol L者AS进展速率为低胆固醇水平者的2倍 老年退行性主动脉瓣狭窄与炎症反应相关 GalanteA etal C reactiveproteinisincreasedinpatientswithdegenerativeaorticvalvularstenosis JAmCollCardiol2001 38 1078 82GhaisasNK etal Adhesionmoleculesinnonrheumaticaorticvalvedisease endothelial
16、expression serumlevelsandeffectsofvalvereplacement JAmCollCardiol2000 36 2257 62正常瓣膜无粘附因子及E 选择素的表达 而细胞间粘附因子 1 ICAM 1 和血管细胞粘附因子 1 VCAM 1 及E 选择素水平在AS的瓣膜组织中有较高的表达率 分别为75 69 和75 且E 选择素表达与血清水平正相关 术后18个月血清水平显著降低 他汀与主动脉瓣狭窄 他汀类药物具有多效性除了明显地降低总胆固醇和LDL C以外 还有独立于降脂作用的其他效应 包括抗炎 抗氧化等从理论上推论 他汀对老年退行性心脏瓣膜病进展应该有治疗作用 RosenhekR etal Circulation2004 110 1291 5 Statinsbutnotangiotensin convertingenzymeinhibitorsdelayprogressionofaorticstenosis 追踪观察211名确立性AS患者的瓣膜病变进展情况 他汀治疗明显延缓AS的进展 ACEI对AS的进展无影响 ACEI与他汀合用对AS并无额外的益处 胆
