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1、依托考昔治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价 1 EMEAUnitedKingdom 4 02Sweden9 02Bahrain Kuwait UAE11 02Ireland11 02Finland2 03Cyprus3 03Norway4 03Denmark5 03Netherlands5 03Qatar6 03Gibraltar8 03Malta8 03Iceland9 03Luxembourg12 03SaudiArabia1 04Belgium1 04Italy 3 04Portugal4 04Israel9 04Germany 9 04Estonia9 04Greece1 05Jord
2、an1 05Spain 1 05Slovakia1 05Romania8 05Lithuania8 05Latvia9 05Oman1 06Morocco1 06Libya3 06SouthAfrica10 07Hungary01 08 依托考昔 安康信在全球73个国家上市 LatinAmericaMexico 1 02Peru3 02Brazil4 02Ecuador7 02CostaRica7 02Bahamas8 02Barbados8 02Bermuda8 02ElSalvador9 02Honduras10 02Nicaragua10 02Curacao12 02Aruba3 03P
3、anama3 03CaymanIslands3 03Argentina4 03Guatemala6 03DominicanRep9 03Uruguay11 03Trinidad2 04Jamaica3 04Colombia08 07 AsiaPacificSingapore10 02NewZealand11 02Philippines2 03HongKong8 03Malaysia10 03Thailand11 03Indonesia9 05Taiwan1 07China04 08 2 适应症 其他国家已经获得的适应症 骨关节炎 OA 慢性腰背痛类风湿关节炎 RA 急性痛风性关节炎原发性痛经的
4、急性疼痛强直性脊柱炎急性痛风性关节炎 目前中国已经获得的适应症 急性痛风性关节炎骨关节炎 3 选择性COX 2抑制剂 依托考昔 源自FriesenRW BioorgMedChemLett 1998 8 2777 2782 PenningTD JMedChem 1997 40 1347 1365 RiendeauD JPharmacolExpTher 2001 296 558 566 Cl SO2CH3 CH3 N N 活性成分 5 氯 6 甲基 3 4 甲基磺酰苯基 2 3 联吡啶 依托考昔独特的化学结构 口服24分钟起效1小时达血药浓度高峰生物利用度近100 半衰期约为22小时 依托考昔药动
5、力学与高效性 依托考昔浓度 ng mL 时间 小时 0 12 24 36 48 0 500 1500 2000 60毫克120毫克 n 12 t1 2 半衰期 为确保健康的单次口服剂量源自AgrawalNGB etal JClinPharmacol 2003 43 268 276 1000 5 试验筛选 源自BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 研究设计 依托考昔30mg 每日一次 塞来昔布200mg 每日一次 第1部分 12周 14周 第2部分 安慰剂 安慰剂 Sli
6、deII 6 a 325mg day ARA 美国风湿协会 COX 环氧化酶 源自BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 患者特征 研究1研究2依托考昔30mg塞来昔布200mg安慰剂依托考昔30mg塞来昔布200mg安慰剂 n 231 n 241 n 127 n 244 n 247 n 117 女性 66 269 765 469 761 965 0平均年龄62 162 562 861 962 260 9种族 亚洲0 40 40 81 20 80 9黑种人6 510 81
7、0 27 45 77 7西班牙人1 72 13 13 74 03 4白种人90 986 385 087 388 786 3其他0 40 40 80 40 81 7研究前用药 对乙酰氨基酚11 719 519 712 713 412 8NSAID COX 2抑制剂88 380 580 387 386 687 2ARA分级 I级18 218 716 520 121 918 8II级56 760 263 051 652 658 1III级25 121 220 528 325 523 1合并低剂量阿司匹林 26 825 730 732 429 634 2主要累及关节 膝关节80 180 181 974
8、 677 783 8髋关节19 919 918 125 422 316 2 SlideII 7 a0 100mmVAS 0 无痛至100 极痛 疼痛评分自基线的变化 最小二乘法 LS 最小二乘法 SE 标准差 NS 没有显著差异 源自BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 WOMAC疼痛评分a LSMeanChange SE mm S 随机后周数 30 20 10 0 5 15 25 35 R 2 4 8 12 16 26 时间 加权平均数12周 研究1 依托考昔有效缓解
9、疼痛 S 30 20 10 0 5 15 25 35 R 2 4 8 12 16 26 研究2 随机后周数 时间 加权平均数26周 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 时间 加权平均数12周 时间 加权平均数26周 SlideII 8 a0 100mmVAS 0 无困难至100 非常困难 躯体功能评分自基线的变化 最小二乘法 源自BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 WOMAC躯体功能评分 LS
10、MeanChange SE mm S 30 20 10 0 5 15 25 35 R 2 4 8 12 16 26 依托考昔增强躯体功能 S 30 20 10 0 5 15 25 35 R 2 4 8 12 16 26 随机后周数 随机后周数 研究1 研究2 P 0 001活性药物vs安慰剂o P NS活性药物组间 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 时间 加权平均数12周 时间 加权平均数26周 时间 加权平均数12周 时间 加权平均数26周 SlideII 9 a0 100mmVAS 0 非常好至100 非常差 病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化 最小二乘法 源自
11、BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 患者对疾病状况的总体评价 LSMeanChange SE mm S 40 R 2 4 8 12 16 26 依托考昔改善疾病状况 S 40 R 2 4 8 12 16 26 加重 缓解 随机后周数 随机后周数 30 20 10 0 5 15 25 35 30 20 10 0 5 15 25 35 研究1 研究2 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 时间 加权
12、平均数12周 时间 加权平均数26周 时间 加权平均数26周 时间 加权平均数12周 SlideII 10 研究前NSAID洗脱 源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 研究设计 依托考昔60mg qd n 256 双氯芬酸50mg tid n 260 R 4 2 6 治疗周数 S 第1和2天早晨服药后约4小时 对6周也进行评价源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 主要终点WOMAC疼痛分标度次级终点WOMAC僵硬分标度WOMAC生理功能分标度早期评价的探
13、索性终点aPGARTb在平坦表面行走的疼痛WOMAC 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 研究终点 疼痛程度相对于基线的平均变化 mm 2 4 6 S 较多疼痛 较少疼痛 R NSAID洗脱期 随机选择后周数 40 30 20 10 0 5 15 25 35 0至100 mmVAS 0 无疼痛至100 极度疼痛 源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 依托考昔60mg qd n 253 双氯芬酸50mg tid n 258 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 WOMAC疼痛分量表 僵硬程度相对于基准的平均变化 mm 较多僵硬 较少僵硬 2 4 6
14、 S R NSAID洗脱期 随机选择后周数 0至100 mmVAS 0 无僵硬至100 极度僵硬 源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 依托考昔60mg qd n 253 双氯芬酸50mg tid n 258 WOMAC僵硬分标度 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 生理功能相对基线的平均变化 mm 较少改善 较多改善 40 30 20 10 0 5 15 25 35 2 4 S R NSAID洗脱期 随机选择后周数 6 0至100 mmVAS 0 无困难至100 极度困难 源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003
15、 19 725 736 依托考昔60mg qd n 253 双氯芬酸50mg tid n 258 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 WOMAC生理功能分标度 最小二乘法计算的平均变化 40 30 20 0 第1天 依托考昔60毫克 n 177 双氯芬酸50毫克b n 196 23 4 23 3 10 较多疼痛 第2天 32 2 32 0 依托考昔60毫克 n 186 双氯芬酸50毫克b n 199 首次剂量后 早晨 4小时 15分钟 a0 to100 mmVAS 0 no疼痛to100 extreme疼痛 bInitialdoseAdaptedfromZacherJ etal CurrMedR
16、esOpin 2003 19 725 736 较少疼痛 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 WOMAC在平坦表面行走的疼痛 患者 依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高 0至4分李克特计量法 0 很好至4 无 首次剂量后 早晨 4小时 15分钟 依托考昔60毫克P 0 007与双氯芬酸50毫克对比好或很好地反映 首次剂量源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 c 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 4小时的PGART 第1天 现实生活中依托考昔治疗骨关节炎研究结果 研究结果 18 主要目的 论证依托考昔对骨关节炎患者在标准治疗 非甾体类抗炎药 环氧化酶 2抑制剂 对乙酰氨基酚等 后疼痛控制不良者的疗效 评估药物治疗4周后达到临床显著缓解 VAS疼痛减分 30 患者的比例 19 次要目的 评估下列参数的变化 1 疼痛强度 3 患者满意度 2 疼痛干扰度 采用IGART评估对治疗的反应 IGART 研究者对治疗反应的大体评定 收集疾病负担数据 20 研究设计 骨关节炎患者的开放性 单臂 前瞻性观察研究 现有治疗不满意 依托考昔60mg 每日1次
