《原料药CQA-CPP培训 2016.8.27》由会员分享，可在线阅读，更多相关《原料药CQA-CPP培训 2016.8.27（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、原料药 API 的关键质量属性 CQA 关键工艺步骤关键工艺参数 CPP 注册部2016 08 27 目录 一 EMAASMF注册技术指南对关键工艺步骤的要求二 ICHQ7中CQA 关键工艺步骤 CPP的要求三 ICHQ11 CQA 物料属性和工艺参数四 如何判断原料药生产中的CPP五 如何判断API的关键工艺参数 CPP 六 药品质量生命周期七 BKT案例分析 一 EMAASMF技术指南 关键工艺步骤 CPMP QWP 130 96 Rev1 2003 3 2 S 2 2生产工艺描述和过程控制 工艺过程描述 描述每个工艺步骤 标示关键步骤及工艺控制点 设备操作参数范围 如温度 压力 pH 时
2、间 流速等 3 2 S2 4关键步骤和中间体的控制关键步骤 申报资料 提供3 2 S 2 2中所标示关键步骤的检测项目和可接受标准 后者需要提供试验数据支持 关键步骤的定义 为确保API符合其质量标准 工艺条件 检测要求或其他相关参数必须控制在预定范围内 一 EMAASMF技术指南 关键工艺步骤 CPMP QWP 130 96 Rev1 2003 3 2 S2 4关键步骤和中间体的控制关键步骤举例 1 多组分混合步骤 2 转相或分相步骤 3 含关键温度或pH控制点的步骤 4 引入重要分子结构片段或发生化学转化的各中间步骤 5 引入或去除重要杂质的各中间步骤 6 最终精制步骤 通常包括对API的
3、固态性质和均一性有影响的步骤 尤其用于制备固体制剂时 会影响其溶出度 进而影响生物等效性 一 EMAASMF技术指南 关键工艺步骤 CPMP QWP 130 96 Rev1 2003 3 2 S2 4关键步骤和中间体的控制中间体 提供工艺中已分离中间体的质量和控制信息影响API最终质量的关键中间体 所用分析方法 如非药典方法 需要经适当验证 中控检测 某些杂质在工艺中生成或消除 应对其实施中控检测 并对限度范围的设定 提供理由论述和文件数据 3 2 S2 5工艺验证需对3 2 S2 4中已标示 对API质量关键的步骤进行验证 二 ICHQ7对CQA 关键工艺步骤和CPP的要求 2 22 质量部
4、职责 在API放行销售之前 审核完成关键工艺步骤的批生产和实验室控制记录6 52批生产 和控制 记录 记录已完成的每个重要步骤 含 关键工艺参数的实际结果6 71关键工艺步骤的批生产和实验室控制记录 在API批放行之前 必须经质量部门审核和批准 非关键工艺步骤的批生产和实验室控制记录 可以经合格生产人员或其他部门人员 按照经质量部门批准的规程审核 二 ICHQ7对CQA 关键工艺步骤和CPP的要求 8 生产和中间控制8 14 生产操作 关键工艺步骤收率出现偏差时 需进行调查 以确定对相关批次最终产品质量产生的影响或潜在影响 8 32 中间取样和控制 关键中控点 和关键工艺监控点 包括控制点和方
5、法 应书面规定 并经质量部批准 二 ICHQ7对CQA 关键工艺步骤和CPP的要求 12 1验证方针12 11 工艺验证 关键参数 属性 通常应在开发阶段或历史数据中已识别 应规定可重复的操作范围 包括 API的关键产品属性 CQA 标示出可能会影响API关键质量属性 CQA 的工艺参数 确定在日常生产和工艺控制中要用到的 各关键工艺参数的范围12 12验证应包含影响API质量和纯度的关键操作步骤 二 ICHQ7对CQA 关键工艺步骤和CPP的要求 12 2验证文件12 21验证方案应标明关键工艺步骤和可接受标准 包括所采用的验证类型 回顾性 前验证 同步验证 工艺运行次数 12 5工艺验证程
6、序12 51工艺验证研究期间 应对关键工艺参数进行控制和监测 与产品质量不相关的工艺参数 例如减少能耗或设备使用的变量 不需要包含在工艺验证中 三 ICHQ11 CQA与物料属性和工艺参数API的开发和生产 化学药和生物药 3 制造工艺开发3 1总则3 1 1将原料药质量与制剂药品相关联3 1 2工艺开发工具3 1 3开发的方法3 1 4API的关键质量属性 CQA 3 1 5将物料属性和工艺参数与API的CQA相关联3 1 6设计空间 三 ICHQ11 CQA与物料属性和工艺参数API的开发和生产 化学药和生物药 3 2制造工艺开发信息的注册递交3 2 1全面的工艺开发总结3 2 2原料药的
7、CQAs3 2 3制造工艺历史3 2 4制造开发研究 四 如何判断API的CQACQA和CPP的定义 CQA 某物料的物理 化学 生物或微生物特性 应有适当的限度 范围或分布 以保证预期的产品质量 CPP 该工艺参数变量会对关键质量属性产生影响 从而需要监测或控制以确保工艺能实现预期的质量 四 如何判断API的CQA 产品开发 工艺及分析开发 控制策略 ICHQ8 基于QbD的产品质量控制策略 四 如何判断API的CQA 确定CQAs CPPs的指导原则 四 如何判断API的CQA 某无菌产品的质量目标产品概况示例 四 如何判断API的CQA 某无菌产品的关键质量属性示例 四 如何判断API的
8、CQA 某无菌产品的关键工艺参数示例 四 如何判断API的CQA API的CQAs CPPs确定 四 如何判断API的CQA API质量属性列表 四 如何判断API的CQA ICH Q6A决策树 粒度 多晶型 四 如何判断API的CQA CQA决策树 粒度 多晶型 四 如何判断API的CQA CQA关键质量属性 四 如何判断API的CQA CMA 关键物料属性 一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时 此时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性 四 如何判断API的CQA CMA 关键物料属性 四 如何判断API的CQA CIPC 关键杂质 非关键杂质 杂质A依次生成杂质B等 杂质最终可
9、以重结晶除去 无任何杂质可以影响API的杂质谱 都不是关键的 也不是API或者早期中间体的CQA 关键杂质 杂质A不能在随后的工艺步骤中除去 最终形成了API中的杂质D 因而杂质A是关键的 在后续步骤中的杂质B C和D也都是潜在关键的 四 如何判断API的CQA CIPC 关键杂质 五 如何判断API的关键工艺参数 CPP 五 如何判断API的关键工艺参数 CPP 由CQA判断潜在关键参数 五 如何判断API的关键工艺参数 CPP 由操作角度判断关键工艺参数 五 如何判断API的关键工艺参数 CPP 工艺参数和变量关键性评估 环合工序反应机理在氢氧化钠作用下 甲乙氰丙脲发生分子内亲核加成反应
10、闭环形成二甲UY钠盐 五 如何判断API的关键工艺参数 CPP 工艺参数和变量关键性评估 环合工序关键性评估环合反应过程中 PH9 0 9 6为最佳PH范围 PH过高 后工序消耗太多盐酸 且会使环合产物二甲UY分解 过低环合反应不充分 收率降低 杂质升高 故为关键工艺参数 CPP 同时温度过低该反应不充分 过高则会导致冲料 是为CPP 在环合过程中 控制了环合反应的PH和温度 加碱时间基本确定 按加入的碱量计算 在20 40分钟较合适 为一般工艺参数GPP 环合反应的保温时间很短 时间延长不会对收率和质量有影响 为GPP 五 如何判断API的关键工艺参数 CPP 工艺参数和变量关键性评估 环合
11、工序参数列表 五 如何判断API的关键工艺参数 CPP 关键工艺参数 变量 PV 五 如何判断API的关键工艺参数 CPP 关键工艺参数 变量 PV 六 药品质量生命周期 pFmeA 六 药品质量生命周期 pFmeA 六 药品质量生命周期 CPV 六 药品质量生命周期 CPV 六 药品质量生命周期 CPV 变异的特殊原因 六 药品质量生命周期 CPV 六 药品质量生命周期 CPV 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报质量标准 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 酰化至缩合 1 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 酰化至缩合 2 七 BKTCEP申报案例BKTCE
12、P申报工艺流程 酰化至缩合 3 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 酰化至缩合 4 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 环合 1 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 酰化 1 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 酰化 2 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 酰化 3 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 酰化 4 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 精制 1 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报工艺流程 精制 2 七 BKTCEP申报案例BKTCEP申报的关键控制参数 1 一次酰化温度 5 0 2 二次酰化温度0 5
