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1、 联系电话 029 82655132 15309269476E mail fengbl 国内外药品安全警戒制度及管理体系构建 西安交通大学冯变玲 误用 差错等 药品不良反应 质量问题 不良事件 药品不良事件 不良事件 AE 是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件 药品不良事件 ADE 药物治疗过程中出现的不良临床事件 它不一定与该药有因果关系 药品不良反应 ADR 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 药品不良反应基本理论 2 药品严重不良反应因服用药品引起以下损害之一的反应 引起死亡 致癌 致畸 致出生缺陷 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 对器官功能产
2、生永久损伤 导致住院或住院时间延长 ADR 药品质量问题 伪劣药品 ADR 医疗事故或医疗差错ADR 药物滥用 吸毒 ADR 超量误用 正确认识药品的不良反应 5 ADR为药品属性 住院病人约5 10 是由于药品不良反应而入院 住院治疗期间10 20 的病人发生药品不良反应 据世界卫生组织统计 药物不良反应引起的死亡率为0 24 2 9 6 一项meta分析表明 在美国 即使合理使用治疗药物 每年仍有200万以上的住院病人 占总住院病人的6 7 出现严重不良反应 其中死亡人数约为10万 占总住院病人的0 32 ADR与代谢酶基因多态性有关联 JAMA 1998 279 15 1200 ADR与
3、代谢酶基因多态性 7 按药理作用的关系 可分为A型 B型 C型 按严重程度 可分为轻 中 重度三级 按发生机制 可分为A Augmemed B Bugs C Chemical D Delivery E Exit F Familial G Genetoxicity H Hypersensitivity U Unclassified 药品不良反应的分类 8 ADR发生率的表示方法 国际医学科学组委会 CIOMS 推荐 十分常见 10 常见 10 1 偶见 1 0 1 罕见 0 1 0 01 十分罕见 0 01 A型 量变型异常 是由药物的药理作用增强所致 其特点是可以预测 通常与剂量有关 停药或减
4、量后症状很快减轻或消失 发生率高 但死亡率低 通常包括副作用 毒性作用 后遗效应 继发反应等特点 1 常见 大于1 2 剂量相关3 时间关系较明确4 可重复性5 在上市前常可发现 感冒药 嗜睡阿司匹林 胃肠道反应 药品不良反应的分类 10 注射用青霉素钠 过敏性休克 药品不良反应的分类 B型 质变型异常 是与正常药理作用完全无关的一种异常反应 一般很难以预测 常规毒理学筛选不能发现 发生率低 但死亡率高 特异性遗传素质反应 药物过敏反应等 特点 1 罕见 1 2 非预期的3 较严重4 时间关系明确 11 己烯雌酚 阴道腺癌 药品不良反应的分类 C型 一般在长期用药后出现 潜伏期较长 没有明确的
5、时间关系 难以预测 其发病机理 有些与致癌 致畸以及长期用药后心血管疾患 纤溶系统变化等有关 有些机理不清 尚在探讨之中 特点 1 背景发生率高2 非特异性 指药物 3 没有明确的时间关系4 潜伏期较长5 不可重现6 机制不清 12 国外药品不良反应危害事件 沙利度胺 反应停 事件 药物治疗史上最悲惨的药源性事件 海豹肢畸形 13 欧洲等18个国家的反应停致使1万多名海豹肢畸形的儿童出生 1922 1934 发生在欧洲 美国的氨基比林致白细胞减少症 导致近2000人死于多种感染 1937 1938 发生在美国的磺胺酏剂导致尿毒症 肾功能衰竭 中毒358人 死亡107人 1960 1966 发生
6、在澳大利亚 英国的异丙基肾上腺素气雾剂导致心律紊乱 心动过速 死亡3 500人 关注事件 近年来我国发生的药品不良事件 药物性耳聋90年代统计 我国由于药物致聋 致哑儿童达180余万人 其中药物致耳聋者占60 约100万人 并每年以2 4万递增 原因主要是抗生素致聋 氨基糖苷类 包括庆大霉素 卡那霉素等 占80 千手观音 21位演员中18人因药致聋 文献统计显示 从1993 2005年 共有80余种中药注射剂发生5550余起严重不良反应 其中排名前10位的有 清开灵 鱼腥草 复方丹参 丹参 穿琥宁 黄芪 葛根素 七叶皂苷钠 脉络宁 刺五加 中药注射剂的不良反应以高热 休克为主 来势凶险 容易致
7、命 开展ADR监测的益处 药物警戒工作背景 药物警戒的概念 1974年 法国科学家提出药物警戒这一概念 通过这个概念赋予药品安全以新的内涵 警戒可以解释为 监视 守卫 药物警戒则可以理解为监视 守卫 时刻准备应付可能来自药物的危害 2002年 世界卫生组织进一步完善了有关药物警戒的定义 药物警戒是发现 评估 理解和预防药品不良反应或任何其他与药品相关问题的科学与活动 它不仅与药物治疗学 临床或临床前药理学 免疫学 毒理学 流行病学等学科相关 而且还与社会学相关 1963年 第16次世界卫生大会通过了一项决议 WHAl6 36 目的是为了加快药品不良反应的信息传播 重申采取行动的必要 1968年
8、 WHO制定了国际药物监测合作计划 由各个国家中心 WHO总部 日内瓦 和WHO国际药物监测合作中心 即瑞典的乌普萨拉监测中心 组成 该计划旨在发展一个国际适用的系统 最初 在美 英 瑞典 澳大利亚 加拿大 新西兰等10个已建立了国家药品不良反应报告制度的国家试点推行 从此拉开了药物警戒的帷幕 1968年国际药物监测合作计划启动 世界上越来越多的国家建立了国家药物警戒中心 并加入到此合作计划中 我国于1998年3月正式加入WHO国际药品监测合作计划 成为第68个成员国 各个国家的药物警戒中心把国内收集到的药品不良反应报告提交到世界卫生组织数据库 Vigibase数据库 由乌普萨拉监测中心UMC
9、对这些报告进行分析和评估 然后把药品不良反应信号反馈给各国药物警戒中心 从1968年到80年代中期 参加该计划的国家比较少 WHO的药品不良反应数据库报告增长缓慢 但是从80年代后期 特别是90年代 随着越来越多的国家开始关注药品安全 并加入该监测计划 报告数急剧增长 病例报告增长情况 我国药品不良反应报告现状 2014年共收到抗感染药物的不良反应 事件报告50 6万例 占报告总数的38 2 其中严重报告2 4万例 占4 8 与2013年相比 报告数量同期下降2 0 严重报告同期增长18 4 均低于总体报告增长率 26 至2014年 全国药品不良反应监测网络累计收到 药品不良反应 事件报告表
10、近790万份 国家局发布2014年药品不良反应监测年度报告 国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应 事件报告132 8万余份 其中 新的和严重的药品不良反应 事件报告34 1万份 占同期报告总数的25 7 医疗机构依然是药品不良反应报告的主体 占报告的82 2 药品经营企业的报告占16 0 药品生产企业的报告占1 4 个人及其他来源的报告占0 4 药品不良反应报告按照药品类别统计化学药占81 2 中药占17 3 生物制品占1 5 抗感染药报告数量仍居首位 占化学药的46 2 较2013年降低了1 4个百分点 报告比例已连续5年呈下降趋势 心血管系统用药占化学药的10 2 较2013年上升了
11、0 2个百分点 且连续5年呈上升趋势 药品不良反应报告按照药品剂型统计注射剂占60 9 口服制剂占35 2 其他制剂占3 9 注射剂的比例再次出现上升 与2013年相比升高了2 2个百分点 口服制剂比例降低2 1个百分点 抗感染药监测情况2014年抗感染药物严重不良反应 事件报告中 抗生素病例报告占66 0 合成抗菌药病例报告占14 7 与2013年抗感染药物报告的构成情况无明显差异 2014年抗感染药物严重报告中排名前五位的类别是 头孢菌素类 33 8 青霉素类 11 6 喹诺酮类 11 4 抗结核病药 9 9 内酰胺酶抑制药 6 9 与2013年一致 严重报告数量排名前十位的品种为 左氧氟
12、沙星 头孢曲松 头孢哌酮舒巴坦 青霉素G 头孢呋辛 头孢噻肟 阿奇霉素 克林霉素 阿莫西林克拉维酸 利福平 中药注射剂监测情况2014年全国共收到中药注射剂报告12 7万例次 其中严重报告占6 7 与2013年相比 报告数量增长5 3 高于总体报告增长率 严重报告数量增长26 0 与总体严重报告增长情况基本一致 2014年中药注射剂严重ADR 事件报告前十位药品为 清开灵注射剂 参麦注射剂 双黄连注射剂 舒血宁注射剂血栓通注射剂 丹参注射剂 香丹注射剂 生脉注射剂痰热清注射剂 血塞通注射剂 基本药物监测情况共收到国家基本药物的不良反应 事件报告52 0万例 其中严重报告2 9万例 占5 6 化
13、学药品和生物制品排名前五位的均为抗微生物药 分别是 左氧氟沙星头孢曲松头孢呋辛头孢他啶青霉素中成药注射剂排名前五位的品种分别是 清开灵注射液参麦注射液血塞通注射液血栓通注射剂丹参注射液 中成药口服制剂排名前五位的品种分别是 双黄连合剂 口服液 颗粒 胶囊 片 鼻炎康片 复方丹参片 颗粒 胶囊 滴丸 活血止痛散 胶囊 清开灵颗粒 胶囊 片 我国现行的药品不良反应监测法律体系 法律 法规 规章 包括 三个层次 1 法律层次 1984年 我国第一部 中华人民共和国药品管理法 第48条规定 药品生产企业 药品经营企业和医疗单位 应当经常考察本单位所生产 经营 使用的药品的质量 疗效和不良反应 医疗单位
14、发现药品中毒事故 必须及时向当地卫生行政部门报告 1 法律层次 2001年 药品管理法 第71条规定 我国实行药品不良反应报告制度 并且明确和细化了药品生产企业 经营企业以及使用单位在不良反应报告中的责任和义务 规定了监督管理部门处理药品不良反应事件时的职责和权限 第38条规定及第42条规定 禁止进口疗效不确定 不良反应大或者其他危害人体健康的药品 对于已经批准生产或进口的药品应撤销批准文号或进口药品注册证书 发现可能与用药有关的严重不良反应必须及时向当地省级药监部门和卫生部门报告 对已确认的严重ADR 国家或省级药监部门可采取停止生产 销售 使用的紧急控制措施 并在5日内组织鉴定 结论作出之
15、日起15日内依法进行行政处理 2 法规层次 药品管理法实施条例 是对 药品管理法 原则性规定的细化 其中第41条针对上市药品再评价的不同结果明确了相应的处理措施 国务院药监部门对已批准生产 销售的药品进行再评价 根据药品再评价结果 可采取责令修改药品说明书 暂停生产 销售和使用的措施 对不良反应大或其他原因危害人体健康的药品应撤销该药品批准证明文件 3 规章层次 在药品的研制 生产 流通及使用等各个环节 国家药品监督管理部门针对不良反应监测制定了相应的规章制度 1 药物临床试验质量管理规范 中分别要求研究者 申办者 监查员在临床试验过程中对严重不良事件进行记录 研究和报告 在总结报告中应有临床
16、不良事件的统计分析 对严重不良事件应详细描述 2 药品注册管理办法 43条 44条 67条 68条分别对申请人及生产企业对药品在临床试验阶段 新药监测阶段 生产 经营 使用阶段出现不良反应时应采取的措施进行了规定 并加大了对于不良反应大 严重危害公众健康药品的处罚措施 3 药品生产质量管理规范 第25条规定 质量受权人的主要职责包括参与企业质量体系建立 内部自检 外部质量审计 验证及药品不良反应报告 产品召回等质量管理活动 第269条 270条规定 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度 设立专门机构并配备专职人员负责管理 应当主动收集药品不良反应 并作详细记录 评价 调查和处理 及时采取措施控制可能存在的风险 4 药品经营质量管理规范 规定了药品批发企业 零售连锁企业及零售药店的不良反应监测职责 5 药品说明书和标签管理规定 第14条 药品说明书应充分包含药品不良反应信息 详细注明药品不良反应 生产企业未将不良反应在说明书中充分说明的 由此引起的不良后果由该生产企业承担 6 药品召回管理办法 第12条 药品安全隐患调查的内容包括已发生药品不良事件的种类 范围及原因 第35条 企业未建
