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1、1过氧化物酶体增殖物激活受体 激动剂与终末期肾脏病【关键词】 肾疾病 过氧化物酶体增殖物激活受体 噻唑烷二酮类过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors，PPARs）是一种细胞核受体，已知其包括PPAR、PPAR、PPAR 三种类型，其中 PPAR-除了主要在脂肪组织表达外，在肝脏、肾脏、血管内皮细胞及巨噬细胞中也有表达。PPAR- 激动剂主要通过增加胰岛素敏感性而调节机体血糖代谢，同时在抗炎、抗纤维化、降低蛋白尿、抗动脉粥样硬化等方面也发挥着重要作用。尽管替代治疗（腹膜透析、血液透析和肾移植）能改善终末期肾脏病(ESRD
2、)患者临床症状，延长患者生存期，但ESRD 患者微炎症和胰岛素抵抗状态的存在以及心血管事件也是影响患者预后的重要因素，而 PPAR-具备的抗炎、抗纤维化、降低蛋白尿及抗动粥样硬化等多效性可能有利于 ESRD 患者。现就这方面内容综述如下：1 PPAR-的概况C. Dreyer 和 F. Chen 于 20 世纪 90 年代初先后在非洲蟾蜍和哺乳类动物中发现 PPAR-1,2 ，目前已知它有两个亚型 1和22，由于 PPAR-2较 PPAR-1在其 N 末端多出 30 个氨基酸，因此 PPAR-1可以是由其独特的 mRNA 所翻译而来，也可以由PPAR-2 mRNA 在第 31 位密码子 AUG
3、 处开始翻译而来。PPAR-主要在脂肪细胞表达，它能促使多能干细胞向成熟的具有代谢活性的脂肪细胞分化，并维持血糖和血脂内环境的稳定3 。在肾脏，PPAR-主要表达在肾小球和髓质集合管，其被相应配体激活后，与视黄醇类 X 受体结合形成异源二聚体，然后在共刺激因子的协同下识别目标基因上的 PPAR 反应序列(PPRE)，发挥 DNA 依赖的转录激活作用，另外还可通过不依赖 DNA 的方式发挥转录抑制作用4 。PPAR-天然的激动剂包括脂肪酸和类花生酸类物质等，而噻唑烷二酮类(TZDs)则是其人工合成的激动剂。TZDs 主要通过PPAR-途径增加外周组织和器官对胰岛素的敏感性从而增加其对葡萄糖的利用
4、，降低空腹和餐后血糖以及游离脂肪酸的浓度，因此广泛用于 2 型糖尿病的治疗。目前临床上常用的 TZDs 类药物主要是罗格列酮和匹格列酮,由于其主要在肝脏被代谢，很少以原形从肾脏排出，因而适合用于有肾功能损害者。两者均具有较好的口服生物利用度和耐受性。2 PPAR-激动剂的肾脏保护机制3PPAR-激动剂主要通过以下机制来发挥肾脏保护作用5 ，包括通过作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞上的 PPAR-直接舒张血管，或通过促进血管舒张因子如前列腺素和一氧化氮的释放而间接发挥舒张血管的作用，降低血压，减少肾的高灌注损伤；调节肾髓质集合管对水钠的重吸收；改善胰岛素抵抗状态，降低血浆中有利脂肪酸的浓度，降低尿
5、中白蛋白的排泄；抑制巨噬细胞产生炎症因子；减少氧化应激；降低肾小球系膜细胞中 TGF-1诱导的纤维连接蛋白的表达；减少多形核白细胞在局部的浸润，降低肾小管上皮细胞和肾间质中 ICAM-1 和 VCAM-1 的表达；抑制肾成纤维母细胞增生和基质的产生；通过降低由 VEGF 和 PDGF 所介导的型胶原、纤维连接蛋白的分泌以及 TIMP-1、TIMP-2 和 MMP-9 的活性，从而抑制肾小球系膜细胞的增殖和肾脏纤维化。3 PPAR-激动剂在未接受替代治疗的 ESRD 中的应用ESRD 是各种病因引起肾脏损害和进行性恶化的结果。由于原发疾病及 ESRD 大量毒素在体内的积聚，使得 ESRD 患者出
6、现水电解质酸碱平衡紊乱以及一系列的代谢失衡，并出现微炎症状态和尿毒症相关的胰岛素抵抗。由于 PPAR-激动剂主要经肝脏代谢，受肾功能影响小因此被考虑用于 ESRD，但目前关于这方面的报道还不多。Yoshida K 等6将自发性高血压大鼠(SHR)予以 5/6 的肾脏切除造成慢性肾衰模型，2 周后将其随机分成曲格列酮组、替4莫普利组、曲格列酮加替莫普利组和未处理的对照组。结果发现给予治疗的三组收缩压、血肌酐和肾小球硬化指数明显降低，并且替莫普利组和曲格列酮加替莫普利组尿蛋白的排泄、肾小球体积和动脉中层厚度也明显减低，说明曲格列酮能够改善肾脏病理情况，降低尿蛋白从而发挥肾保护作用，这种作用可能是因
7、为其抑制了某些生长因子而非通过其微弱的抗高血压效应实现的。Mohideen P 等7研究糖尿病患者服用曲格列酮后所用胰岛素剂量减少,说明患者的胰岛素抵抗得到改善，而且治疗过程中没有观察到体重改变和肝功能损害，因此该研究认为该类患者中使用曲格列酮是安全和有效的。4 PPAR-激动剂在接受替代治疗的 ESRD 中的应用4.1 腹膜透析(PD)PD 是以腹膜作为半透膜，通过弥散和渗透方式主要清除血液中的中分子毒素，其血流动力学影响较小，残余肾功能丢失较慢，但其对小分子毒素的清除较差，并且存在腹透液的非生物相容性和PD 相关的并发症，特别是腹膜炎的发生，往往是导致患者超滤失败而不得不退出 PD 的主要
8、原因。目前最常见的腹透方式是持续性不卧床腹膜透析(CAPD)，如何保护腹膜的功能，是一个急需解决的问题。Peng 及 Zhang 等8,9 报道 PPAR-激动剂能阻断 TGF-15的合成，减少基质的产生，从而抑制腹膜的纤维化，并通过下调炎症因子的表达在腹膜的局部防御中起着重要作用。在临床试验中，Lin 及 Wong 等10,11均发现罗格列酮能增加胰岛素敏感性，减少患者胰岛素剂量，改善机体糖代谢。4.2 血液透析(HD)HD 利用人工合成的半透膜原理，将患者血液与透析液同时引进透析器，借助膜两侧的溶质梯度、渗透梯度和水压梯度，通过扩散、对流、吸附清除毒素；通过超滤和渗透清除体内潴留过多的水分
9、；同时可以补充需要的物质。但患者的血流动力学不稳定，很快发生无尿和 HD 相关的并发症如骨病、营养不良等也不少见。这些均使 HD 患者长期处于微炎症状态，并且血糖和血脂代谢发生异常，出现胰岛素抵抗。Chih-Kang Chiang 等12 评估了罗格列酮在 HD 患者中对于血糖控制的有效性及安全性，发现罗格列酮能降低糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇和血清 CRP 水平。Manley HJ 等13在一项回顾性研究中评估了 TZDs 在 HD 患者中的有效性，并分析了它在血容量、贫血和慢性心力衰竭方面的副作用，结果发现 TZDs 不仅能降低糖化血红蛋白水平，还能降低收缩压和舒张压，提示该药在 HD
10、 患者中使用是相对安全和有效的。4.3 肾移植6肾移植患者在移植术后为了避免排斥反应的发生，往往需要长期服用免疫抑制剂和细胞毒药物，因而身体抵抗力差，容易发生重症感染。即使在服药的情况下，仍有可能发生慢性的排斥反应，而导致移植失败，并且长期的慢性微炎症状态还会影响到患者体内糖脂代谢。Voytovich MH 等14研究了短期运用罗格列酮对肾移植患者糖耐量、胰岛素敏感性和内皮功能的影响，结果发现罗格列酮能显著增加机体对葡萄糖的利用率，降低空腹和餐后血糖，改善内皮功能。环孢素 A 是预防和治疗肾移植后排斥的常用药物，但其却存在肾毒性和糖代谢异常的副作用。Chung BH 等15 研究发现在环孢素
11、A 引起的大鼠胰腺和肾脏损伤模型中，罗格列酮能维持胰腺 细胞数量，从而降低血浆中葡萄糖浓度，增加胰岛素的分泌；改善肾功能和肾脏病理，降低致炎症因子和促纤维化因子如AngII、OPN 和 TGF-1的水平，说明罗格列酮对于由环孢素 A 引起的胰腺和肾脏损害具有保护作用。5 PPAR-激动剂的副作用PPAR-激动剂的副作用包括体重增加、水肿、贫血、心力衰竭等，其机制除了与其促进脂肪的合成及重新分布有关外，主要与其促进水钠在肾小管的重吸收有关16 ，特别是后者将导致体液潴留，机体容量负荷过多，加重心血管负担，从而诱发心血管不良事件。Umberto Campia 等17研究发现与安慰剂组对比，匹7格列
12、酮组患者血浆钠离子浓度、血细胞比容和血红蛋白水平较低，表明存在血液的稀释。Kermani A 等18对 6 例使用噻唑烷二酮类药物后出现充血性心力衰竭和肺水肿的 2 型糖尿病患者情况作了回顾性的调查，发现其中有 4 例患者有慢性肾功能不全， 1 例患者有缺血性心肌病，但充血性心力衰竭和肺水肿的症状在使用利尿剂和停用噻唑烷二酮类药物后能得到改善，因此认为噻唑烷二酮类药物会导致或者加重心衰和肺水肿，建议在有左心功能不全或有慢性肾功能不全的患者中应避免使用。6 展望ESRD 是各种原因导致的肾脏损害进行性恶化的结果。虽然肾脏替代治疗能够一部分缓解患者的临床症状和体征，延长患者生存时间，但却出现一系列
13、透析和移植的相关问题，这些因素与肾脏损伤所堆积的毒素长期作用于机体，不仅导致患者长期处于微炎症状态和胰岛素抵抗状态，而且使患者有着较高的心血管的发病率和病死率。PPAR- 激动剂不仅可以通过胰岛素增敏作用来改善 ESRD患者的胰岛素抵抗，而且通过降脂、抗炎、抗纤维化、抗氧化应激、降压、抗动脉粥样硬化作用来改善机体的微炎症状态和其他病理状态。但由于其有增加水钠负荷，诱发心血管事件的副作用，因此在临床上应用时需谨慎。最后，PPAR- 激动剂在 ESRD 患者中的应用尚处于初步探索阶段，将其广泛应用于 ESRD 还需要较多的大样8本临床试验来提供有力的依据。【参考文献】1Dreyer C, Krey
14、 G, Keller H, et al. Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptorsJ. Cell,1992,68(5):879-887.2F. Chen, S.W. Law, B.W. OMalley. Identification of two mPPAR related receptors and evidence for the existence of five subfamilymembersJ . Biochem Biophys R
15、es Commun,1993,19 (6) :671-677. 3Olefsky JM. Treatment of insulin resistance with peroxisome proliferator- activated receptor gamma agonists J. J Clin Invest,2000,106(4):467-472.4Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at the crossroa
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