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1、 阿片类镇痛药及其拮抗剂 1 2 提纲 一 阿片类药物概述二 阿片类药物分类三 阿片类镇痛药物作用机制四 几种常用阿片类镇痛药物五 阿片受体拮抗剂六 对舒芬太尼的再认识 3 什么是阿片 什么是阿片类药物 一 概述 4 一 概述 阿片 opium 阿拉伯语Afy m 又叫鸦片 俗称大烟 源于罂粟植物蒴果 其所含主要生物碱是吗啡 5 一 概述 天然生物碱 作用于阿片受体 激动或拮抗 合成衍生物 阿片类药物 6 镇痛药发展历史 4000年前古阿拉伯医生已用其治病 止泻药 公元前古巴比伦人已知其精神作用1803年首次分离出吗啡1939年人工合成哌替定1943年合成烯丙吗啡1960年合成芬太尼1974年
2、合成舒芬太尼1974年合成瑞芬太尼 一 概述 7 阿片受体 阿片受体的发现 1973年提出存在阿片受体1975年从脑内分离出内源性配基1980年人工合成许多阿片肽物质1993年受体分子克隆成功1994年克隆出孤儿受体ORL R1995年克隆出内源性配体孤啡肽FQ 一 概述 8 阿片受体在脑内分布广泛而不均匀主要分为 及 型脊髓胶质区 中央导水管周围灰质 丘脑内侧 中缝核 边缘系统 蓝斑核 纹状体 下丘脑 均有高密度的阿片受体孤儿阿片受体 一种新型的与阿片受体结构类似 但功能特性不同的阿片样受体 与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱 一 概述 9 阿片受体分类 根据产生效应 受体效应内源性配基
3、代表药物 脊髓以上镇痛 呼吸抑制 内啡肽吗啡 哌替啶心率减慢 欣快感 依赖性 脊髓镇痛 镇静 缩瞳强啡肽喷他佐辛轻度呼吸抑制丁丙诺啡 调控受体活性亮啡肽 烦躁不安 瞳孔散大 幻觉 喷他佐辛兴奋 呼吸和心率增快 血压升高 一 概述 10 一 概述 11 二 阿片类药物的分类 按来源 天然阿片生物碱 半合成衍生物 合成阿片类药物 吗啡 可待因 二乙酰吗啡 哌替啶 芬太尼及其衍生物 12 二 阿片类药物的分类 按受体 阿片受体激动药 阿片受体激动 拮抗药 阿片受体拮抗药 吗啡 哌替啶 纳洛酮 纳曲酮 拮抗为主 激动为主 纳布菲 布托菲诺 丁丙诺菲 喷他左辛 丙烯吗啡 13 三 阿片类镇痛药作用机制
4、疼痛传导示意图 14 三 阿片类镇痛药作用机制 外周敏感化示意图 15 三 阿片类镇痛药作用机制 脊髓敏感化示意图 16 Pain stimulation morphia analgesia E 脑啡肽SP P物质 三 阿片类镇痛药作用机制 17 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 哌替啶 芬太尼 瑞芬太尼 舒芬太尼 芬太尼衍生物 阿芬太尼 阿片受体激动药 18 四 几种常用阿片类镇痛药 1 吗啡是阿片中的主要生物碱 含量约为10 2 1925年确定化学结构3 吗啡及其他有镇痛作用的阿片生物碱都具有 三个环构成的基本的骨架4 人工合成的阿片类药物都是以吗啡为基本结构 吗啡 吗啡概述 19 四 几种
5、常用阿片类镇痛药 吗啡 20 四 几种常用阿片类镇痛药 1 口服首过消除明显2 皮下 肌内注射吸收好 15 30min起效 45 90min产生最大效应 持续约4h3 静脉注射20min产生最大效应 吗啡 体内过程 21 四 几种常用阿片类镇痛药 4 血浆蛋白结合率低 约30 分布容积大5 脂溶性低 少量 0 1 通过血脑屏障 但足以发挥药理作用6 主要在肝脏代谢 大部分随尿排出 t1 2约2 3h7 可通过胎盘 也可经乳汁分泌 吗啡 体内过程 22 四 几种常用阿片类镇痛药 中枢神经系统对呼吸的作用心血管系统消化系统泌尿系统其他作用 吗啡 药理作用 23 四 几种常用阿片类镇痛药 1 镇痛
6、对各种躯体内脏疼痛均有效对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对组织损伤 炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛椎管内给药产生节段性镇痛 无意识消失 对视听觉无影响 中枢神经系统 吗啡 药理作用 24 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 2 镇静 致欣快作用有明显镇静作用 能消除紧张 焦虑和恐惧等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡 但易被唤醒 部分病人可出现欣快症 药理作用 中枢神经系统 25 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 3 镇咳作用激动延脑孤束核阿片受体有关镇咳作用强 对各种剧咳均有效 易成瘾4 缩瞳作用 激动中脑前核阿片受体使动眼神经兴奋 引起瞳孔缩小针尖样瞳孔是吗啡中毒
7、的特征之一 药理作用 中枢神经系统 26 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 5 其他作用恶心 呕吐 作用于极后区化学感受区促进垂体后叶释放抗利尿激素抑制脊髓多突触传导 但兴奋单突触传导 因而脊髓反射 肌张力可增强维持通气下 脑血流减少 颅内压降低若呼吸抑制 PaCO2 CBF ICP 药理作用 中枢神经系统 27 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 1 呼吸抑制 吗啡中毒致死的主要原因 降低呼吸中枢对CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 降低颈动脉体和主动脉体化学感受区对缺氧的反应 呼吸频率减慢 潮气量减少2 收缩支气管 组胺释放 作用平滑肌 药理作用 对呼吸的作用 28 四 几种常用阿片类镇痛药
8、吗啡 扩张阻力血管及容量血管机制 促进组胺释放 作用于孤束核阿片受体 使中枢交感张力降低治疗剂量对心率 心律 心肌收缩力无影响大剂量可致心率减慢 体位性低血压 药理作用 心血管系统 29 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 止泻 便秘明显提高胃肠道平滑肌张力 抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高消化液分泌减少中枢抑制 便意迟钝使奥狄氏括约肌收缩 胆道内压力升高 引起胆绞痛 药理作用 消化系统 30 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 尿潴留增加输尿管平滑肌张力使膀胱括约肌收缩释放ADH 尿量减少动物实验 药理作用 泌尿系统 31 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 组胺释放 皮肤血管扩张血糖升高 兴奋
9、交感神经 肾上腺素释放 肝糖原分解体温下降 体温调节中枢受抑制 外周血管扩张 散热增加 药理作用 其他作用 32 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 1 镇痛 对各种疼痛均有效用于其它镇痛药无效的急性锐痛 如严重创伤 烧伤等血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛镇痛作用镇静作用扩张血管作用内脏绞痛 需加用解痉药 阿托品 用于晚期癌痛 三级止痛原则 椎管内镇痛 临床应用 33 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 2 心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水肿 可在强心苷 氨茶碱及吸氧的同时 静注吗啡 减轻呼吸困难 促进肺水肿消失机制 扩张血管 降低外周阻力 减轻心脏负荷 镇静作用 消除恐惧不安 降低呼吸中枢对CO2的敏感
10、性 缓解呼吸困难 临床应用 34 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 3 止泻 用于各型腹泻以减轻症状常用阿片酊 复方樟脑酊对细菌性痢疾 应合用抗生素4 麻醉前给药 复合麻醉用药缓解疼痛和焦虑情绪复合全麻以施行心脏手术 近年来已被芬太尼及其衍生物取代 临床应用 35 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 1 一般不良反应恶心 呕吐 眩晕嗜睡 偶见烦躁不安便秘排尿困难 尿潴留胆绞痛呼吸抑制 颅内压升高体位性低血压 不良反应 36 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 2 耐受性 成瘾性连续应用吗啡可出现明显的耐受性 3 5天 最终成瘾 一旦停药则出现戒断症状戒断表现 兴奋 失眠 流泪 流涕 出汗 震颤 呕吐 腹
11、泻 甚至虚脱 意识丧失等停药6 10h出现戒断症状 36 48h最严重 5天大部分症状消失 不良反应 37 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 3 急性中毒用量过大引起中毒症状 昏迷 深度呼吸抑制 瞳孔极度缩小呈针尖样 两侧对称 严重缺氧时扩大 血压下降 紫绀 尿少 体温下降呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因抢救措施 纳洛酮可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用 如纳络酮无效则吗啡中毒诊断可疑对症治疗 给氧 人工呼吸 补液 不良反应 38 四 几种常用阿片类镇痛药 吗啡 新生儿 婴儿禁用于孕妇 产妇 哺乳妇 对抗催产素对子宫的兴奋作用 延长产程禁用于支气管哮喘及肺心病患者 呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅
12、脑外伤 颅内压增高者禁用肝功能不全者慎用 诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛 胆绞痛者不能单独使用 禁忌症 39 四 几种常用阿片类镇痛药 1 口服生物利用度仅为肌注的一半2 临床常肌内注射 10min起效 持续约2 4h3 血浆蛋白结合率60 分布容积大 3 8L kg4 主要在肝脏代谢 90 经水解成去甲哌替啶酸 随尿排出 t1 2约2 4 4 4h5 也可通过胎盘 体内过程 哌替啶 40 四 几种常用阿片类镇痛药 哌替啶 1 中枢神经系统 镇痛效力为吗啡的1 10 持续时间2 4小时 少数患者有欣快感成瘾性较吗啡慢而轻 呼吸抑制作用较弱 易致眩晕 恶心 呕吐 对咳嗽中枢抑制较轻 有较弱阿
13、托品样作用 故无缩瞳作用 药理作用 41 四 几种常用阿片类镇痛药 哌替啶 2 平滑肌不易引起便秘也无止泻作用 较少引起尿潴留可引起胆道括约肌痉挛 但比吗啡弱大剂量时可收缩支气管平滑肌 治疗量无效不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用 故不延长产程3 心血管系统扩张血管 引起体位性低血压抑制呼吸 导致CO2蓄积 脑血管扩张 颅内压升高 药理作用 42 四 几种常用阿片类镇痛药 哌替啶 1 镇痛用于各种剧痛对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等因哌替啶能通过胎盘 且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感故产妇临产前2 4小时内不宜使用 临床应用 43 四 几种常用阿片类镇痛药 哌替啶 2 心源性哮喘 可替代吗啡
14、 扩张血管 降低外周阻力 减轻心脏负荷 消除恐惧不安情绪 减轻心脏负荷 降低呼吸中枢对CO2的敏感性 缓解呼吸困难3 麻醉前给药 静脉复合全麻及人工冬眠哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张 恐惧情绪 并减少麻醉药用量哌替啶 氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂 临床应用 44 四 几种常用阿片类镇痛药 哌替啶 1 一般不良反应眩晕 恶心 呕吐 体位性低血压 呼吸抑制 心悸无便秘和尿潴留不缩瞳 反出现瞳孔散大 口干 心动过速等阿托品样表现2 特殊不良反应久用可成瘾和依赖 偶致震颤 肌肉痉挛 反射亢进及惊厥 中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重 只能用地西泮或巴比妥类解除禁忌症同吗啡 不良反应及禁忌症 45 四
15、 几种常用阿片类镇痛药 芬太尼 1 脂溶性高 易通过血脑屏障 然后进行再分布 尤其肌肉 脂肪组织 2 注药20 90min后 出现 第二较低峰值 与药物从周边室转移到血浆有关 由胃壁 肺释放入循环中3 单次注射作用时间短暂 再分布 但消除半衰期较长4 2h4 肝内转化为主 代谢产物无活性 体内过程 46 四 几种常用阿片类镇痛药 芬太尼 药理作用 1 镇痛强度为吗啡的75 125倍 作用时间30min2 静脉注射5 10min呼吸频率减至最慢 持续10min恢复3 一般不影响血压 可引起心动过缓4 可有效减弱气管插管的高血压反应5 可引起恶心呕吐 但没有组胺释放作用 47 四 几种常用阿片类镇
16、痛药 瑞芬太尼 可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解 清除率不依赖肝肾功能静脉输注即时半衰期 始终在4min以内 药理作用 48 四 几种常用阿片类镇痛药 舒芬太尼 镇痛作用为芬太尼的5 10倍脂溶性是芬太尼的2倍 易透过血脑屏障 蛋白结合率高 但分布容积小T1 2 短 但镇痛强 作用时间长 与阿片受体亲和力强 代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性 相当于芬太尼 药理作用 49 四 几种常用阿片类镇痛药 阿芬太尼 超短效镇痛药 与芬太尼相比 脂溶性低 蛋白结合率高 分布容积1 4 T1 2 1 3 1 2 1 2 1 5h 脂溶性低 但起效快 pKa6 8低于生理pH 在pH 7 4时 85 呈非解离状态 易与透过血脑屏障 故起效迅速 药理作用 50 四 几种常用阿片类镇痛药 镇痛强度效价比值持续时间芬太尼111 30min 阿芬太尼1 41 15 301 3舒芬太尼5 1012瑞芬太尼111 7 芬太尼及其衍生物 药理对比 51 四 几种常用阿片类镇痛药 芬太尼及其衍生物 药理对比 52 四 几种常用阿片类镇痛药 芬太尼及其衍生物 药理对比 53 四 几种常用阿片类镇痛药 对心血管影响小
