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1、ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略 内容 背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略 2 血脑屏障 抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵 血脑屏障耐药机制 1 内皮细胞P糖蛋白等MDR基因高表达 增加药物排除2 内皮细胞排列紧密 药物无法通过 98 的小分子药物无法有效通过血脑屏障 理论上100 的大分子药物无法通过血脑屏障 但 WM Pardrigde NeuroRx 2005 靶向药物脑脊液 血浆药物浓度比值 JackmanDM etal JClinOncol2006 2 YangH TargetedOncology 2014 3 CostaDB etal JClinOncol2011
2、 29 e443 5 克唑替尼IC50值 240nmol L DMSO 0 001 0 01 0 1 1 10 0 20 40 60 80 100 120 A549 KRASG12S H3255 EGFRL858R HCC827 EGFRdelE746 A750 H3122 EML4 ALKE13A20 克唑替尼 M 细胞存活率 PingYang etal JThoracOncol 2012 7 90 97 ALK阳性NSCLC患者易发生脑 肝转移 ALK阳性NSCLC易发生脑转移 内容 背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略 6 ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗前存在脑转移
3、 7 MO07 02PROFILE1005 PROFILE1007 克唑替尼用于晚期ALK重排非小细胞肺癌脑转移患者的临床经验 目的 回顾性研究PROFILE1005和1007中ALK阳性脑转移患者经过克唑替尼治疗疗效研究终点 1 治疗12周颅内和全身DCR2 无疾病进展生存期 PFS 1 KimD W etal JClinOncol2012 30 Suppl abstr 7533 2 ShawAT etal NEnglJMed2013 368 2385 2394 8 PROFILE1005 PROFILE1007研究中888例可评估患者基线特征 ECOGPS EasternCooperati
4、veOncologGroupperformancestatus NA notapplicable 9 克唑替尼对基线有 无脑转移 BM 患者的抗肿瘤活性 10 DCR以SD为主 11 克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例 使用克唑替尼前 克唑替尼250mg每天两次治疗6周后 该脑转移 分类为目标病灶 患者曾化疗和姑息性颅内放射治疗 治疗6周后病灶完全缓解 并维持54周直至数据终止 courtesyofJ YHan NationalCancerCenter Goyang SouthKorea 12 PROFILE1014研究设计 主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期 复发或转移性非鳞NS
5、CLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOGPS0 2病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组 N 343 克唑替尼250mgBIDPO 连续用药 N 172 培美曲塞500mg m2 顺铂75mg m2或卡铂AUC5 6q3w 6个周期 N 171 研究终点主要终点PFS RECISTv1 1 IRR审核 次要终点ORROS安全性患者生活质量报告 EORTCQLQ C30 LC13 EQ 5D 随机分组 疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心实验室检测 采用Abbott sVysisALKBreakApartFISHProbeKitb分层因素 ECOGPS 0 1vs 2 亚洲人vs
6、 非亚洲人 脑转移 有vs 无 cIRR审核 b 研究时间 2011 01 2013 07 SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 整体人群及基线时有 无脑转移的系统疗效 PFSandORRa 基线特征 克唑替尼组与化疗组均有22 患者在随机入组时 伴有脑转移 aByIRR batbaseline ctwo sidedlog ranktest ITTpopulation stratified patientsubgroupswith withoutbaselinebrainmetastases unstratified dcrizotinibvs ch
7、emotherapy etwo sidedPearson 2test 克唑替尼显著提高ITT人群 基线时有 无脑转移人群的疾病有效缓解率 整体人群及基线时有 无脑转移的系统疗效 PFSandORRa 基线特征 克唑替尼组与化疗组均有22 患者在随机入组时 伴有脑转移 aByIRR batbaseline ctwo sidedlog ranktest ITTpopulation stratified patientsubgroupswith withoutbaselinebrainmetastases unstratified dcrizotinibvs chemotherapy etwo si
8、dedPearson 2test 克唑替尼显著降低ITT人群 基线时有 无脑转移人群的疾病进展风险 整体人群及基线时有 无脑转移的颅内疗效 PFS NR notreached atimefromrandomizationtofirstdocumentationofintracranialtumorprogressionbyIRR btwo sidedlog ranktest 基线时有脑转移 基线时无脑转移 5 10 15 25 35 2615 97 73 10 30 20 10 00 00 132131 Time months 9392 5632 3311 203 71 10 00 Proba
9、bilityofnoprogression CrizotinibChemotherapy No atrisk 3940 0 100 80 60 40 20 0 Time months CrizotinibChemotherapy No atrisk 5 10 15 25 35 30 20 Probabilityofnoprogression 0 100 80 60 40 20 0 结论 克唑替尼是ALK阳性NSCLC脑转移患者的标准治疗克唑替尼治疗ALK NSCLC脑转移为什么有效 内容 背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略 18 ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗后出现脑转
10、移 19 回顾性分析放疗 克唑替尼治疗后持续克唑替尼治疗孤立性CNS进展的ALK重排阳性NSCLC患者21例患者中 7例出现单发脑转移进展患者持续接受克唑替尼治疗至少4个月而没有出现疾病进展其中1例患者在后续的克唑替尼治疗期间出现复发的孤立性CNS失败 但在再次接受放疗后重新使用克唑替尼治疗至少8 5个月 日本经验 TakedaM etal JThoracOncol2013 8 654 657 脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效 研究结论 对于CNS转移病灶控制良好的孤立性CNS进展的ALK重排NSCLC患者 放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一 TakedaM etal JThoracOnco
11、l2013 8 654 657 欧美经验 AndrewJ etal JThoracOncol 2012December 7 12 1807 1814 2015NCCNALK阳性NSCLC中新增脑转移PD后治疗 最新的报道 ALK NSCLC脑转移的生存和预后因素 JohungKL etal JClinOncol 2015 33 回顾6个中心90例ALK阳性的脑转移患者 其中84例接受过放疗 SRS和 或WBRT 86例接受过克唑替尼 41例接受过第二代TKI 研究终点 OS 颅内PFS iPFS 利用COX模型的预后因素分析 总生存期和颅内无进展生存期 m OS 49 5m 29 0 notr
12、each 颅内PFS 11 9m 10 1 18 2m JohungKL etal JClinOncol 2015 33 颅外病灶转移或患者KPS评分对疗效影响 伴有颅外远处转移的患者 生存期显著缩短 32 6mvs notreach p 0 003 KPS评分是OS的强预测因素 KPS90 100 OS 54 8mKPS70 80 OS 27 8mKPS 70 OS 3 5m p 0 001 JohungKL etal JClinOncol 2015 33 颅内病灶数量或TKI治疗时机对疗效的影响 诊断时颅内病灶数量与长期生存未见显著相关 在使用TKI前即出现脑转移的患者 生存期较接受TKI
13、治疗过程中出现脑转移的患者更长 JohungKL etal JClinOncol 2015 33 脑转移未治疗 接受过脑转移治疗 中位颅内TTP 7months中位全身TTP 12 5months 中位颅内TTP 13 2months中位全身TTP 14 0months 此项研究中的发现与PROFILE1005 1007的结论一致接受过局部治疗的脑转移患者 颅内病灶PFS可达13 2月 JohungKL etal JClinOncol 2015 33 不同类型放疗对脑转移生存没有显著区别 OS iPFS JohungKL etal JClinOncol 2015 33 Alectinib治疗克
14、唑替尼耐药后的脑转移 包括只在具有可测量病灶患者中观察到的PR CNSORR瀑布图 Shaw etal 2015WCLCAbstract1261 CNSORR 根据既往放疗情况 包括可测量病灶和不可测量病灶 Shaw etal 2015WCLCAbstract1261 三代ALK ROS1TKI lorlatinib PF 06463922 在晚期ALK ROS1NSCLC中的疗效和安全性 ORR Lorlatinib对ALKG1202R突变的疗效 颅内病灶的疗效 Lorlatinib在ALK 和ROS1 NSCLC中显示出了抗肿瘤活性 尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过 1TKI治疗显著的
15、脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障 达到有效的抗肿瘤活性 结论 克唑替尼口服出现脑转移患者 局部颅脑放疗联合TKI的治疗使患者得到显著的生存获益 超过了4年二 三代ALK抑制剂对克唑替尼耐药后出现的脑转移疗效显著放疗模式似乎并不影响效果 但需前瞻性验证什么时候放疗 与放疗怎么联合的阐明值得期待 内容 背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略 37 crizotinib 脑转移 无症状 第一代TKI治疗 放疗 TKI维持治疗 PD时 ALK阳性NSCLC治疗策略探索 无症状脑转移 crizotinib同步放疗 脑转移 有症状 第一代TKI治疗同步放疗 TKI维持治疗 ALK阳性NSCLC治疗策略探索 有症状脑转移 Alectinib 脑转移 有症状 第二代TKI治疗 进展后再放疗或三代TKI PD ALK阳性NSCLC治疗策略探索 有症状脑转移 克唑替尼治疗过程出现脑转移 Crizotinib 放疗 出现脑转移 PD ALK阳性NSCLC治疗策略探索 Crizotinib PD 二代TKI 二代TKI 放疗 或免疫治疗 PD 活过5年不是梦 预祝大家 42
