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1、氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展 1 说明 请注意 本资料仅供学术研究交流使用 而无任何产品推广之目的 提供该资料是为了答复医师主动提出的关于了解研究进展的需求 学术资料中所提观点均为研究作者或学会的观点 并不一定反映公司的观点 因为涉及研究进展和国外指南介绍 其中会出现产品超中国适应症的用法 关于产品使用患者群 用法用量及其他产品信息可能在中国并不适用 临床用药请务必充分查阅有关产品的详细中国产品说明书 2 1996年发表证实Aggrenox优于阿司匹林预防脑梗死的随机 双盲 对照研究ESPS2 1977年发表首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究 三大药物 氯吡格雷 阿司匹
2、林 阿司匹林和缓释双嘧达莫的复合制剂 波立维1998年在美国上市 阿司匹林1988年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治 Aggrenox1998年在欧盟上市1999年在美国上市 主要抗血小板药物 1996年发表证实氯吡格雷优于阿司匹林预防动脉粥样硬化血栓形成事件的随机双盲 对照研究CAPRIE 波立维2001年在中国上市 2008 2008年发表全球规模最大的IS二级预防试验 Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机双盲研究PRoFESS 西洛他唑PAD1997年在中国上市1999年在美国上市 西洛他唑IS2008年在中国上市 西洛他唑PAD1988年在日本上市 3 2011加拿大脑血管病抗
3、血小板治疗指南7 2010中国卒中指南4 抗血小板药物的选择以单药治疗为主 氯吡格雷 75mg d 阿司匹林 50 325mg d 都可以做为首选药物 I A 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林 尤其对于高危患者获益更显著 I A 起始治疗应该是阿司匹林75 162mg一日一次 氯吡格雷75mg一日一次 或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次 I A 抗血小板治疗方案的选择应考虑花费 耐受性和其他相关血管情况 2011美国AHA ASA卒中指南10 阿司匹林单药 50 325mg d 阿司匹林25mg联合双嘧达莫200mg一日两次和氯吡格雷75mg d都可以作为起始治疗 抗血小板药物
4、的选择应该基于患者危险因素 花费 耐受性和其它临床特点来个体化 2010全球缺血性卒中二级预防指南推荐 2010澳大利亚卒中指南8 所有缺血性卒中患者应根据患者的合并症 给予小剂量阿司匹林联合缓释双嘧达莫或氯吡格雷单药治疗 A 可使用阿司匹林单药 尤其是对不能耐受阿司匹林联合双嘧达莫或氯吡格雷的患者 A 2010英国NICE指南9 对缺血性卒中患者 推荐氯吡格雷作为治疗选择 对氯吡格雷禁忌或不耐受的患者 推荐缓释双嘧达莫联合阿司匹林作为治疗选择 对氯吡格雷和阿司匹林都存在禁忌或不耐受的患者 推荐单用缓释双嘧达莫 4 正式发表于 2008 2010 2011 各国权威缺血性卒中二级预防指南 不变
5、的是 奠定指南的主要临床试验依据和氯吡格雷的一线经典推荐 变的是 不同时期不同国家的关注点以及对试验的不同解读 5 非心源性缺血性卒中或TIA 阿司匹林75 162mg每日1次 ClassI LevelA 氯吡格雷75mg每日1次 ClassI LevelA 缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg每日2次 ClassI LevelA 在小卒中后最初的1个月内 对于没有高出血风险的患者 联合ASA75 162mg d和氯吡格雷75mg d可能优于单用ASA ClassIIb LevelC 联合阿司匹林75 162mg d和氯吡格雷75mg d用于卒中二级预防不应该超过1个月 除非表明出血风险
6、低下 ClassIII LevelB 2010加拿大抗血小板指南新增小卒中治疗推荐 6 回顾缺血性卒中抗血小板治疗的循证历程 FASTER CHANCE SAMPPRIS 氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展 7 CAPRIE 1992 3 1995 2 氯吡格雷75mg与阿司匹林用于缺血性疾病高危患者的比较性研究 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 CAPRIE 研究背景 1994年ATT 抗栓协作组 荟萃分析发现血小板聚集抑制剂可使发生缺血性中风 心肌梗死或血管性死亡的合并相对危险度降低25 安慰剂对照研究相对危险度降低的情况
7、阿司匹林25 噻氯匹定33 直接比较阿司匹林和噻氯匹定的研究显示噻氯匹定相对危险度进一步降低10 估计波立维能使相对危险度进一步降低约10 第一个头对头比较氯吡格雷和阿司匹林预防缺血性事件疗效与安全性的研究 TeriJMcDermottCMI2003 CAPRIE 有各种动脉粥样硬化血栓形成临床表现病人入选的里程碑性研究 研究目的 研究氯吡格雷75mg 天与阿司匹林325mg 天的有效性与安全性研究方法 双盲 随机 多中心 16个国家384个研究中心 前瞻性研究研究人群 在一至三年内对19 185名患者进行随访 包括 缺血性脑卒中 IS 心肌梗死 MI 或 周围动脉疾病 PAD 从一开始便除外
8、对阿司匹林不耐受的患者 主要终点 缺血性脑卒中 心肌梗死与血管性死亡的总发生率 CAPRIE 研究设计 R 36月后 氯吡格雷组 氯吡格雷75mg d口服 n 9599 阿司匹林325mg d口服 n 9586 单用阿司匹林组 符合入选标准的人群 IS 7天 6月MI 35天已确诊的PAD R 随机化 第一天 1 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 平均随访时间 1 9年 n 19185 主要终点 缺血性卒中 心梗和血管性死亡的总和 CAPRIE 与阿司匹林相比 氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率 具有更优的长期效益 累计事件发生率
9、 心肌梗死 缺血性脑卒中或血管性死亡 随访月数 8 7 总体相对危险度降低 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 累计事件发生率 p 0 043 氯吡格雷75mg n 9 599 意向治疗分析 阿司匹林 n 9 586 每1000例患者接受氯吡格雷治疗2年 与阿司匹林相比可多预防10例 CI 0 20 患者发生新的缺血事件 CAPRIE 氯吡格雷75mg预防缺血性事件 的发生每年比阿司匹林多26 25 阿司匹林1 2氯吡格雷1 2 26 0 5 10 15 20 24 19 临床事件的预防 年 1 000名患者 心肌梗死 缺血性脑卒中 与血管性死亡 根据对CAP
10、RIE试验和抗血小板合作研究计划进行的多元分析 阿司匹林可望每年在每1000名患者中预防19次缺血性事件 的发生1 2 与之相比 氯吡格雷可望每年在每1000名患者中预防24次缺血性事件 的发生 二者相差26 1CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 2AntiplateletTrialists Collaboration BMJ1994 308 81 106 CAPRIE 亚组分析 CAPRIE研究单个亚组疗效评价没有足够的把握度 在各亚组之间相对危险减少的差异是否确实存在或由于偶然性的缘故还不清楚 CAPRIE 安全性 0 49 2
11、 66 1 15 17 59 3 36 1 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 2 Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets USFoodandDrugAdministration Nov1997 page12 CAPRIE 氯吡格雷75mg对高危血管事件患者的疗效更强 1 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 39 2 JarvisB SimpsonK Drugs2000 60 347 77 3 RinglebPAet
12、al EurHeartJ1999 20 666 临床事件的预防 年 1 000名患者 与阿司匹林对比 152 200 238 141 172 204 0 50 100 150 200 250 300 全体CAPRIE患者 n 19 825 有缺血事件史 的患者 n 8 854 有终点事件史 MI或IS 的患者 n 4 496 事件发生率 1000名患者 平均随访时间 2年 阿司匹林325mg 氯吡格雷75mg 11 28 34 3 指心肌梗死 缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率 RinglebPAetal Stroke2004 35 528 532 MI 缺血性脑卒中或血管性死亡 5 8 10
13、2 5 3 8 8 0 2 4 6 8 10 所有CAPRIE患者 n 19185 严重缺血事件既往史 MI或缺血性卒中 n 4496 事件率 年 ASA 氯吡格雷 12 p 0 043 RRR8 7 RRR14 9 p 0 045 CAPRIE 氯吡格雷对有血管事件高危患者疗效优势进一步加强 CAPRIE 氯吡格雷对糖尿病患者疗效优势进一步加强 临床事件的预防 年 1 000名患者 与阿司匹林对比 137 177 215 126 156 177 0 50 100 150 200 250 全体CAPRIE患者 糖尿病患者 接受胰岛素治疗的 糖尿病患者 事件发生率 1000患者 年 阿司匹林 氯
14、吡格雷 11 21 38 指心肌梗死 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率 BhattDLetal TheAmericanJournalofCardiology2002 90 625 628 CAPRIE 氯吡格雷对糖尿病患者疗效 优于阿司匹林 指心肌梗死 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率 BhattDLetal TheAmericanJournalofCardiology2002 90 625 628 n 3866RRR13 1 p 0 032 任何降脂药治疗 他汀类治疗 多变量分析氯吡格雷RRR20 p 0 026 Bhattetal JAmCollCardiol200
15、0 35 SupplA 326 12 2 11 9 15 1 14 6 29 27 氯吡格雷 ASA CAPRIE 氯吡格雷对高胆固醇血症患者疗效优势进一步加强 年事件 发生率 临床事件的预防 年 1 000名患者 与阿司匹林对比 指心肌梗死 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率 RRR18 6 P 0 038N 2094 RRR19 3 P 0 070N 1460 Bhattetal Circulation 2001 103 363 368 15 9 22 3 64 ASA 氯吡格雷 年事件发生 率 CAPRIE 氯吡格雷对心脏搭桥手术史患者疗效优势进一步加强 临床事件的预防 年 1
16、 000名患者 与阿司匹林对比 指心肌梗死 卒中和血管性死亡或因缺血或出血而住院的发生率 RRR28 9 P 0 001N 1480 CAPRIE证明 氯吡格雷75mg是在预防粥样硬化血栓形成事件上 IS MI和PAD 优于阿司匹林的药物 CAPRIE的试验数据说明了氯吡格雷75mg 降低了有MI IS史或确诊PAD1病人的MI IS和血管性死亡的发生率 对有额外危险因素 糖尿病 血管性事件发作史 降脂治疗 CABG治疗史 1的患者优势加强 降低了每年MI IS 血管性死亡或住院治疗5的发生率 整体安全性与阿司匹林相当 已除外对阿司匹林耐受性差的患者 1 胃肠道安全性 出血或胃肠道反应 优于阿司匹林 据CAPRIE排除标准 波立维在减少胃肠道出血方面的优越性可能被低估 1 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 2 JarvisB SimpsonK Drugs2000 60 347 377 3 RinglebPA etal EurHeartJ1999 20 666 4 CannonC JAmCollCardiol2002 39
