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1、恶性黑色素瘤的治疗 中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心 张晓实 2006 11 9 恶性黑色素瘤 Malignant melanoma 来源于黑色素细胞 黑色素细胞由神经管多能干细胞的成黑素细胞分化而来 分 布于表皮与真皮交界处 鳞状细胞覆盖的粘膜 牙垠 葡萄 膜 脑膜 不含黑色素细胞的部位也可能发生黑色素瘤 如肌腱和腱膜的透明细胞肉瘤 在生理状态下 黑色素细胞很少增殖 其生存 迁移及分化 受特定基因以及表达于自身与邻近细胞表面和细胞外基质的 一系列分子调控 发病率 澳大利亚 17 10万 美国 10 10万 中国 很低 肿瘤医院 2000年 2002年 新诊断 30人 年 美国恶性黑色素瘤发病
2、率和死亡率上升情况 发病率不断上升 不同人种和年龄阶段黑色素瘤的发病率 危险因素 风险 系数 遗传 3名一级亲 属患病史35 70 其他家族史3 痣 多发良性痣 100个 11 多发不典型性痣11 既往皮肤肿瘤史 黑色素瘤史8 5 其他皮肤恶性肿瘤史2 9 免疫抑制状态 器官移植受者3 艾滋病患者1 5 日光敏感性 I型皮肤 易晒伤而不易晒黑 1 7 雀斑2 5 蓝色角膜1 6 红发2 4 UV暴露史 发疱性晒伤史2 5 黑色素瘤的发展过程 Clark模型 TNM分期 AJCC 2002版对1997版大幅修订 依据 13个癌症中心和协作组的 17 600例恶性黑色素瘤患 者的详细资料 所有患者
3、均未行术后辅助治疗 预后分析 1 局限性黑色素瘤 I II期 肿瘤厚度和溃疡形成是最重 要的预后相关因素 而对于T1的病例 肿瘤浸润深度也有 重要意义 2 局部转移性黑色素瘤 III期 转移淋巴结的数目 大小 转移淋巴结肿瘤负荷 原发灶溃疡形成情况 淋巴管 内转移情况 过路转移灶或卫星病灶形成 是最重要的预 后相关因素 3 远处转移性黑色素瘤 IV期 远处转移灶的数目 解 剖位置以及血清乳酸脱氢酶水平是最重要的预后相关因素 更改项目 1997版 2002版 说明 原发灶厚度 次要预后因素 T分期的主要标准 与转移风险相关 75mm 1 5mm 4mm 1mm 2mm 4mm Clark分级 T
4、分期的主要标准 只限于T1期 薄病灶预后相关 溃疡形成 未包括作 为T 分期的次要标准 局部进展期病灶 卫星病灶 T分期 属于N分期 淋巴管内转移 淋巴结直径 N分期的主要标准 去除 与预后无关 淋巴结数目 未包括 N分期的主要标准 淋巴结显微病灶 未包括 N分期的次要标准 肺转移 M1b单列 预后较好 LDH水平 未包括 M分期的次要标准 IV期的预后相关 2002版和1997版的差异 肿瘤厚度 溃疡形成情况 Tx 原发肿瘤情况无法评估 T0 无原发肿瘤存在证据 Tis 原位癌 T1 1 0 mm a 无溃疡形成和Clark II III级 b 有溃疡形成或Clark IV V级 T2 1
5、01 2 0 mm a 无溃疡形成b 有溃疡形成 T3 2 01 4 0 mm a 无溃疡形成b 有溃疡形成 T4 4 0 mm a 无溃疡形成b 有溃疡形成 T分期 溃疡形成 指病理组织学检查发现原发灶表 面的表皮层不完整 Clark分级 I级 肿瘤在完整的基底膜之上 原位癌 II级 肿瘤进入真皮乳头层 III级 肿瘤达到真皮乳头层与网状层之间 IV级 肿瘤侵入真皮网状层 V级 肿瘤侵入皮下脂肪层 转移淋巴结数目 转移淋巴结大小 Nx 无法评估 N0 无区域淋巴结转移证据 N1 1个 a 微小 b 临床可见 N2 2 3个 a 微小 b 临床可见 c 过路或卫星转移灶 而不伴淋巴结转移 N
6、3 4个 淋巴结互相融合成团 过路或卫星转移灶伴淋巴结 转移 N分期 转移灶部位 血清LDH Mx 远处转移灶情况无法评估 M0 无远处转移证据 M1 皮肤 皮下软组织或远处淋巴结转移 正常 M2 肺转移 正常 M3 其他内脏器官转移 升高 M分期 0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 IB T1b N0 MO T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1 4a N1a M0 T1 4a N2a M0 IIIB T1 4b N1a M0 T1 4b N2a M0 T1
7、4a N1b M0 T1 4a N2b M0 T1 4a N2c M0 T1 4b N2c M0 IIIC T1 4b N1b M0 T1 4b N2b M0 任何T N3M0 IV 任何T任何N任何M 临床分期 问题 1997版和2002版无连续性 强调淋巴显像和前哨淋巴结活检 国内前哨淋巴结活检 分期不准 LDH T分期 淋巴结 5年生存率 10年生存率 P值 T1a N n 379 94 2 0 86 4 00 0035 N n 15 64 17 7 64 17 7 T2a N n 1480 94 0 8 86 1 6 0 0001 N n 150 73 5 6 73 5 6 T3a N
8、 n 808 86 1 6 73 2 4 0 0001 N n 177 59 6 0 53 5 1 T4a N n 203 75 3 9 63 6 1 0 0116 N n 66 61 7 4 41 11 4 微小转移对预后的影响 17600例 I IV期黑色素瘤患者远期生存情况 恶性黑色素瘤的远期生存率 分期 5年生存率 10年生存率 I期 93 85 II期 68 55 III期 45 36 IV期 11 6 治疗原则 以手术为主的综合治疗 I III期患者应根治性切除原发灶和受累淋 巴结 依据复发风险选择辅助性IFN 治疗或 参加临床试验 多个淋巴结和结外软组织 受累的IIIC期患者可辅
9、助性放疗 IV期和复发患者应个体化治疗 选择免疫治 疗 化疗 生物化疗或参加临床试验 手术原则 足够切缘 T1期 切缘距肿瘤1 0cm T2 T4期 切缘距肿瘤2cm 如为面部等有美容要求的特 殊部位 或较难切除以及广泛切除后难以愈合的 部位 边缘可为1 2cm 区域淋巴结切除 淋巴结清扫数目腹股沟区不少 于10枚 腋窝区不少于15枚 颈部不少于15枚并 应包括I V区淋巴结 必要时切除腮腺 腹股沟 淋巴结受累者若盆腔CT提示髂窝或闭孔淋巴结转 移 或3枚以上浅表淋巴结转移 则应行深部腹股 沟淋巴结清扫术 清扫髂窝及闭孔淋巴结 前哨淋巴结活检阴性者不行预防性区域淋巴结切 除 复发风险 低危 0
10、 I期 中危 IIA期 高危 IIB期 IIC期 III期 非皮肤原发者 极高危 IV期 辅助治疗 大剂量IFN a有助于减少复发 尤其是单个淋 巴结受累者 肿瘤疫苗 自体淋巴细胞治疗和单克隆抗 体等治疗方法的辅助治疗价值尚不明确 没有证据提示辅助化疗 单药或联合化疗 能减少高危患者的复发率 一 IFN a 1 机制 1 免疫调节 2 抑制血管生成 3 直接 抑制肿瘤细胞生长 2 大剂量IFN 辅助治疗黑色素瘤的证据主要来自 E1684 1690和1694 3项III期临床试验 在上述 临床试验中淋巴结受累患者占大多数 不能肯定 大剂量IFN 辅助治疗能否使无淋巴结受累 II期 的高危复发患者
11、受益 3 大剂量IFN 的价值 改善高危患者RFS 对OS的 影响尚有争议 4 大剂量IFN 毒副作用明显 大多数中国人不能耐 受 5 小剂量IFN 对生存无改善 中等剂量的价值不明 6 推荐IFNa 2b IFN r无效 大剂量IFN a的临床证据 研究编号 IFN 2b剂量 对照组 病例数 分期 中位随访期 RFS OS E1684 20MU m2 I V 5天 周 4周 观察 287 IIB IIC 6 9年 10MU m2 S C 3次 周 48周 III 89 12 6年 E1690 A 20MU m2 I V 5天 周 4周 观察 642 IIB IIC 6 2年 A 10MU m
12、2 S C 3次 周 48周 III B 3MU S C 3次 周 2年 B E1694 20MU m2 I V 5天 周 4周 GM2 774 同上 1 9年 10MU m2 S C 3次 周 48周 疫苗 大剂量IFN a的常见毒副作用 急性 发热 寒战 头痛 恶心 食欲减退 肌痛 粒细胞减少 转氨酶升高 慢性 乏力 抑郁 认知障碍 消瘦 食 欲减退 皮疹 300 600 900万单位递升方案 每月查WBC和肝功能 二 疫苗 抗原 佐剂 抗原 肽 蛋白质 细胞 核酸 佐剂 明矾 BCG NDV 细胞因子 GM CSF APC DC 蛋白质 HSP 1 Canvaxin 病人 IV 期 根治
13、术后 疫苗 Canvaxin 3株细胞系 8x10E 6 株 混合 照射 表达20种以上的 肿瘤抗原 方案 1次 2周 x5 1次 月 x10 1次 6月到第5年底 Hsueh EC JCO 2002 23 11 4549 中国的具体情况 不能耐受大剂量IFN a 我们的辅助治疗方案 高危复发者 生物 化疗2程后小剂量IFN a维持治疗1年 有条 件者加上肿瘤疫苗 DC CIK 4 6次 前2年 转移性黑色素瘤 药物 病例数 CR PR DTIC 1936 20 TMZ 56 21 BCNU 122 18 CCNU 270 13 DDP 188 23 CBP 58 14 VCR 52 12 V
14、LB 62 13 VDS 273 14 IFO 36 11 PTX 65 18 DOC 30 17 1 化疗单药对黑色素瘤的有效率 DTIC单药是标准治疗 有效率20 平均缓解期5 7 个月 DTIC 200 250mg m2 d1 d5 3周重复 DTIC 400mg 2 d1 d3 3周重复 DTIC 850mg 1000mg m2 d1 3周重复 以DTIC为基础的联合化疗提高有效率 20 40 和毒 性 不改善生存 CVD DDP VLB DTIC Dartmouth DDP CCNU DTIC TAM TMZ可能有助于减少脑转移 2 细胞因子治疗 IL 2的原理 1 通过诱导NK细胞
15、激活 促进LAK 细胞产生 2 诱导其他一些细胞因子如TNF IFN 大剂量IL 2方案 60万至72万 IU kg 静脉注射 每8h 1次 不超过15次 副作用 低血压 心律失常 肺瘀血 肝肾功能 损害 精神异常 骨髓抑制 疗效 270例 有效率为16 CR 6 中位有 效时间为8 9个月 中位CR持续时间可达59个月 以上 不清楚降低IL 2剂量对疗效的影响 大剂量IFN a单药平均有效率16 GM CSF 胸腺肽a1 日达仙 3 生物化疗 MD Anderson 入组190例 其中21例III期 169例IV期 化疗组 CVD 生物化疗组 IL 2 IFN a 生物化疗组 化疗组 有效率
16、 48 25 CR 7 2 全组OS 11 9月 9 2月 RR者OS 18 4月 15 7月 有效部位 淋巴结 软组织 肺转移 血小板减少和贫血明显增加 Kaplan Meier analysis of progression free A and overall B survival for patients with distant metastatic melanoma according to serum loss of heterozygosity LOH status at the initiation of concurrent biochemotherapy Taback B et al J Natl Cancer Inst 2004 96 152 6 个体化生物化疗 Survival of patients with metastatic melanoma biochemotherapy dacarbazine vinblastine cisplatin IL 2 and IFN 2 by combination of IFN g 874A T IL 10 1082
