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1、1血管内皮生长因子在头颈部肿瘤的表达及意义【摘要 】 肿瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前已知的作用最强的促血管生成因子之一，VEGF 特异性作用于血管内皮细胞，通过促进内皮细胞增殖、增加血管通透性，以诱导肿瘤血管生成，在肿瘤的发生发展中起关键作用。因而 VEGF 在判断肿瘤的恶性程度和预后及治疗方面有重要的临床应用价值。 【关键词】 血管内皮生长因子 血管生成 肿瘤 预后 治疗 综述文献A 血管生成是指活体组织在已存在的微血管床上牙生出新的以毛细血管为主的血管系统过程。血管生成与实体瘤的
2、发生、转移密切相关，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前已知的作用最强的促血管生成因子之一1 。肿瘤细胞通过合成分泌血管生成因子，诱导肿瘤血管形成、协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移2 。越来越多的资料表明，VEGF 的高表达不仅与肿瘤发生，发展有关，而且与预后也密切相关3,4 。随着肿瘤研究的深入，对刺激肿瘤血管生长起重要2作用的因子 VEGF 也日益受到关注。1 VEGF 家族及其结构1.1 VEGF 家族 VEGF 最早是 1983 年由 Senger 等5 从 line 10 荷瘤豚鼠的癌性腹水和瘤细胞培养液中
3、提炼出的某种能增强微血管通透性的物质。1989 年 Gospodarowicz 等6 从正常牛垂体滤泡星形细胞培养液中发现存在某种能明显促进某些内皮细胞有丝分裂的物质，后证实为 VEGF。VEGF 是一具有多种功能的细胞因子，为血小板衍生生长因子超家族的重要成员。除 VEGF 外，尚发现了一些与 VEGF 结构、功能相似的多肽，包括VEGFB、VEGFC 、 VEGFD、VEGFE 及胎盘生长因子（PIGF） ，构成了 VEGF 家族。VEGF 家族成员与不同的受体结合增加了血管通透性，刺激了脉管形成或生成7 。1.2 VEGF 结构 VEGF 是一种与肝素结合的糖蛋白，有两个亚基以二硫键结合
4、，分子量 34 42?kD8 。VEGF 基因位于 6p21.3，全长 28?kb，编码 VEGF 的基因约 14?kb，由 8 个外显子和 7 个内含子组成。RNA 不同的剪接方式形成 VEGF 不同的单体，根据其所含氨基酸的数目，分别命名为VEGF121、VEGF145、VEGF165 、VEGF189 及 VEGF206，编码VEGF121 者是外显子 1 5 及 8，编码 VEGF145 者是 1 6 及 8 号外3显子，编码 VEGF165 者是 1 5 及 7、8 号外显子，编码 VEGF189者是所有 8 个外显子，编码 VEGF206 者比编码 VEGF189 者多一段插入片断
5、。但通过 cDNA 扩增分离纯化的仅有VEGF121、VEGF165 及 VEGF189，同源的 2 个单体通过二硫键连接构成相应的 VEGF 亚型。VEGF 与细胞膜或基底膜上的含肝素蛋白多糖结合，结合程度决定于 VEGF 和肝素的亲和力。一般VEGF121 不与肝素结合，故呈游离态；VEGF165 与肝素亲和力较弱，部分以可溶性方式分泌到细胞外；而另外三者与肝素亲和力较强，常呈非游离态。肝素、硫酸乙酰肝素、纤维蛋白溶酶等可促使VEGF 脱离结合位点，进入体液，发挥生物学效应9 。2 VEGF 在肿瘤血管生成中的作用Folkman 提出“肿瘤生长与转移依赖于血管生成 ”的观点，认为对于实体瘤
6、而言，其生长分为两个 阶段：无血管长入的血管前期和血管期。血管前期的肿瘤组织生长慢，且长到 1 2?mm3（106个细胞）后便不再持续，只有血管化的肿瘤才能生长到具有临床意义的大小。大量的研究表明，肿瘤的生长依赖血管新生，转移很少发生在血管新生之前，肿瘤的转移及其在转移部位的生长也依赖肿瘤组织的血管新生。肿瘤新生血管有重要作用：（1）输送氧气、营养，转运代谢产物，满足肿瘤组织无限生长的需要；（2）内皮细胞本身对肿瘤细胞有旁分泌刺激作用，它产生生长因子、细胞因子促4进瘤细胞生长转移；(3)肿瘤的血管化使癌细胞易于接近血管系统；并且肿瘤血管的结构缺陷（缺乏基底膜、内皮细胞间常有裂隙）更有利于肿瘤的
7、血管播撒10 。此外，Riedel 等11发现头颈鳞状细胞癌中的肿瘤血管形成可以使肿瘤细胞凋亡减少，从而加速肿瘤生长速率。肿瘤的血管生成受血管形成促进和抑制因素的影响。根据 HamHan“血管形成有关平衡假说 ”，血管形成促进因子的增多或抑制因子的减少，会打破平衡，使血管生成处于开放状态，引发血管新生。在众多促血管形成因子中，VEGF 是一种强效的内皮细胞转异性有丝分裂原。它是一种分泌性糖蛋白，可由肿瘤细胞，肿瘤间质中的巨噬细胞，成纤维细胞，淋巴细胞等分泌，作为胞外信息分子与靶细胞上的受体（Flt1 和 Flk1）结合，通过胞内信号传导途径使靶细胞产生多种生物效应，包括特异性地诱导内皮细胞分裂
8、增殖；增加血管通透性，促进血浆蛋白渗出形成新基质；诱导内皮细胞合成大量的蛋白水解酶，降解血管基底膜12 。因此，VEGF 在肿瘤血管生长的各个环节中均起重要作用。此外，VEGF 不仅通过促进血管新生提供营养直接加速肿瘤生长，而且可以增加血管通透性，诱导内皮细胞产生蛋白水解酶，降解基底膜向间质浸润和远处转移。通常认为，VEGF 特异地作用于内皮细胞上的两个受体 VEGFR1， （Flt1 ）和 VEGFR2（Flk1/KDR ）而发生作用。KDR 的表达局限于内皮细胞。但 Neuchriot 等13用免疫组化方法和 RTPCR 在头颈部鳞癌细胞株和肿瘤标本中证实 VEGFR2 肿瘤细胞内的表达，
9、VEGF 不仅通过旁分泌环路作用于内皮细胞促5进血管新生，也可以通过自分泌环路作用于肿瘤细胞促进其生长。3 VEGF 在头颈部肿瘤的表达近年来关于 VEGF 与人类乳腺癌、结肠癌、肾细胞癌、膀胱癌、恶性胶质细胞癌等的研究表明，肿瘤组织 VEGF 表达水平明显高于正常组织。且与肿瘤血管化程度通常用肿瘤血管密度（microvessel densify,MVD）定量检测，淋巴结转移以及预后有关，并认为 VEGF、MVD 可作为独立的预后指标。31 体外实验证实头颈部鳞癌 VEGF 的表达及其生物学活性 1996 年，Benefield 和 Petruzzelli 等建立了头颈部鳞癌细胞培养，验证了它
10、们的血管生成因子和这些因子促进血管生成的两个步骤：内皮细胞增殖和迁移。次年他们在活体和体外实验证实了头颈部鳞癌组织能够产生内皮细胞有丝分裂原，VEGF 参与了癌细胞诱导的内皮细胞有丝分裂。之后，Michi 等14在人类口腔鳞癌细胞株的实验研究证明，该细胞株通过表达 VEGF 和上调受体 FL1 在内皮细胞的表达促进血管形成。而 Shemirami 等15 建立的鳞癌细胞株产生的 VEGF 和纤维细胞生长因子 1，2（FGF1 ，FGF2 ）显著地促进了人脐静脉内皮细胞的增殖和刺激其浸润穿过一个重构的基底膜。Yoo 等16研究了头颈癌在体内外模型的演进，发现永生化人类牙龈角质形成细胞（IHGK）
11、的转化导致与血管形成有关6的 VEGF 的活化，IHGK 细胞被致癌剂转化后分泌的 VEGF 显著增多。以上体外实验均证实 VEGF 在头颈部鳞癌中的重要作用。3.2 肿瘤组织内 VEGF 的表达 Eisma 等17 用免疫组化法研究了 63 例原发头颈部鳞癌患者 VEGF 的存在和定位，并与 9 例悬雍垂成形术对照。结果 63 例均有 VEGF 染色且癌细胞和微血管内皮细胞 VEGF 总蛋白平均水平高于对照组。VEGF 水平的高表达往往提示疾病易复发和预后不良，认为 VEGF 与头颈鳞癌的转移预后有关。国内梁业民等18 、黄国森等19分别检测了 46 例和40 例鼻咽癌患者的 VEGF 和
12、MVD，其指标明显高于对照组。并与颈淋巴转移、T 分期、远处转移、复发等不良临床预后呈正相关。鼻咽癌放疗前血清 VEGF 水平高于正常人，并随病情进展而升高；放疗后 VEGF 的水平较放疗前明显降低。董频等20 及黄国森等19分别检测了下咽癌和鼻咽癌的原发及淋巴转移组织的 VEGF及 MVD。发现在原发灶中 VEGF 及 MVD 显著的增高，但在淋巴结转移中，MVD 明显降低，认为由于淋巴结中不能形成微血管，MVD 比原发灶中明显减少，促使血管生长因子释放增加。杨艳等21检测 20 例新鲜喉癌标本，切缘组织及远离肿瘤的正常喉组织中的 VEGF 基因表达，结果，对同一患者，VEGF 在肿瘤组织、
13、切缘组织、正常组织中的表达差异有统计学意义，在肿瘤组织中，VEGF 的表达与年龄、性别、病变部位、T 分期、病理等级无关，而与喉鳞癌淋巴结转移有关。7Sauter 等22 分别建立了头颈部鳞癌的实验模型和临床模型以研究 VEGF 表达、MVD 及其与病理分级、淋巴结转移的关系，结果在多数鳞癌细胞株内均有 VEGF 表达增多，在大多数低分化鳞癌伴有淋巴结转移者中均有强的 VEGF 染色，而不典型增生、原位癌、早期头颈鳞癌则无强染色。VEGF 表达低分化鳞癌比癌周正常黏膜更高，在早期癌也比癌周黏膜高。MVD 随着浸润前病变的演进而增加；在实验性肿瘤中 VEGF 表达和 MVD 均直接与肿瘤侵袭相关
14、。以上提示，VEGF 在临床和实验性的头颈部鳞癌中均有作用。此外，Dengart 等23发现在口腔和喉部重度不典型增生及浸润性鳞癌中，VEGF 及其受体的表达显著增加，它们可能在与这些病变相关的血管生成中起重要作用。Guang 等24对鼻咽癌的研究得出，可通过检测癌组织中 MVD 和 VEGF 的表达来评估鼻咽癌组织的转移潜力和患者的预后。以上研究均证实了 VEGF 在人类头颈部鳞癌的生长转移中有重要作用，并肯定了 VEGF 或 MVD 与临床预后的相关性，认为它们可作为头颈部鳞癌的预后参考因素。但也有不少学者得出相反的结论，Tae 等25 在肿瘤组织中未发现 VEGF 和 MVD 与原发癌的
15、部位、T 分期、吸烟及分化有相8关性。Canlilie 等26甚至对口腔正常组织、不典型增生和鳞癌标本的研究发现，所有正常黏膜和不典型增生者其 VEGF 表达相似。而鳞癌与正常黏膜，因使用不同的 VEGF 抗体和标记物而得到相反的结果，他们认为在口腔黏膜中 VEGF 的表达可能起到生理性作用，似乎与血管生成无关。4 小结肿瘤的发展、转移是一个多因素、多步骤的过程，影响肿瘤预后的因素也很复杂。而从 VEGF 到肿瘤血管生成再到肿瘤的演进，联系三个方面的两个环节并不是唯一的确定关系。首先，肿瘤血管生成是多种因素调控的复杂过程，VEGF 不是促进肿瘤血管生成的唯一因子15 ，在头颈部鳞癌中，VEGF
16、 低表达或不表达者其肿瘤血管生成可能主要受其他促血管生成因子调控，如 IL8，FGF 等；肿瘤血管生成固然是肿瘤生长发展的关键环节，但它不是影响肿瘤浸润转移的唯一因素，还有肿瘤细胞内在的侵袭能力等因素10 。此外，在不同种类的实体癌中，不同的促血管生成因素调控血管生成，许多因素共同影响决定着肿瘤的发展及临床预后。所以，联合检测头颈部肿瘤中多种血管生成因子的表达，或肿瘤血管定量检测结合形态学检测判断其预后将会更有临床意义。在抗肿瘤治疗时，根据患者具体的肿瘤血管生成因子的表达情况，有针对性地对敏感者及表达者实施相应的抗血管生成治疗，将会提高疗效。9【参考文献】 1 Botgstrom P， Hillan K， Sriramarao P， et al. Complete inhibition of angiogenesis and growth of microtu
