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1、第6章新药的临床研究与设计 药理教研室张仲林 学习目的与要求 掌握新药的概念 新药临床试验分期 熟悉新药研究的基本过程及原则 了解伦理委员会与知情同意书 第6章新药的临床研究与设计第一节概述第二节新药研究的基本过程 第一节概述 一 新药的基本概念二 新药研究的特点 流程及趋势三 新药临床研究的主要任务与职能四 新药临床试验设计的基本原则五 伦理委员会简介六 知情同意书 1 传统药的概念 是指在传统医学理论指导下 用于预防和治疗疾病的物质 其主要来源为天然药物及其加工品 包括植物药 动物药 矿物药及部分化学 生物发酵制品 如 中药 藏药 日本汉方药等 2 现代药的概念 是指通过化学合成 生物发酵
2、 分离提取以及生物或基因工程等现代科学技术手段获得的药品 如化药 生化药 基因药等 一 新药的基本概念 3 药品的概念 用于预防 治疗 诊断人的疾病 有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治 用法和用量的物质 包括中药材 中药饮片 中成药 化学原料药及其制剂 抗生素 生化药品 放射性药品 血清 疫苗 血液制品和诊断药品等 中华人民共和国药品管理法 4 新药的概念 新药是指未曾在中国境内上市销售的药品 已生产的药品改变剂型 改变给药途径 增加新的适应症的 亦按新药管理 药品注册管理办法 1 需要多学科协同配合 2 创新药开发的费用 时间 风险日益增大 3 创新药带来的巨额利润 4 新药
3、研究开发竞争激烈 5 药品注册管理的重要性日益明显 6 药物研究开发与科研道德相互影响 相互促进 二 新药的研究特点 流程及趋势 1 新药研究的特点 临床前研究 GLP 临床研究 GCP 申报注册 药理学研究 药剂学研究 先导化合物筛选 药化研究 2 新药研究的基本过程 1 临床前研究 GLP 临床前研究内容a 文献研究 药品名称和命名依据 立题目的与依据 b 药学研究 原料药工艺研究 制剂处方及工艺研究 确证化学结构或组份的试验 药品质量研究 药品标准起草及说明 样品检验 辅料的来源及质量标准 稳定性试验 包装材料和容器质量标准等 c 药理研究 一般药理试验 主要药效学试验 动物药代动力学试
4、验等 d 毒理研究 急性毒性试验 长期毒性试验 过敏性 溶血性和局部刺激性试验 致突变试验 生殖毒性试验 致癌毒性试验 依赖性试验等 临床前研究要求a 安全性评价研究必须执行 药物非临床研究质量管理规范 GLP b 从事药物R D机构须有与其研究相适应的条件 应保证所有试验数据和资料真实性 c 药物临床前研究应参照有关技术指导原则进行 如 化学药物 中药 急性毒性研究技术指导原则化学药物 中药 长期毒性研究技术指导原则化学药物 中药 主要药效学研究技术指导原则化学药物临床前药代动力学研究技术指导原则药物非临床依赖性研究技术指导原则 2 临床研究 GCP 内容包括 期 将在后面详细讲解 期 健康
5、自愿者 初步安全性试验 期 患者 初步临床试验 期 患者 扩大范围的临床试验 期 患者 上市后临床试验 上市后药物监测 3 新药申报注册内容较多 将在第8章详细讲解 临床前研究基本流程 选择疾病 基因功能 相关靶位 筛选化合物 从化合物筛选到候选药物 临床前期 I期临床到II期临床 注册与上市 III期临床 上市后监测 IV期临床 选择目标家族 II期临床到III期临床 领先化合物 研究性新药 产品 1 000 000种化合物 250 5 1 2 10年 3 6年 6年 持续下一步研发 2 新药研究的流程 14 新药品发展过程简图 II期临床 I期临床 III期临床 治疗使用 临床前研究阶段
6、药学与临床前药理 动物药效学与药动学 动物毒理 急毒 长毒与特殊毒理 临床前审评 新药申请提出 新药批准 IV期临床 不良反应 药品检验 抽样检查 临床研究阶段 新药的申请审查 上市后监督 新药研发流程 3 新药研究的趋势 1 新药研发周期越来越长 研究成本越来越高 2 新药研发正走向全球化与医疗市场需求化 3 国内新药研究以低水平仿制为主 在国际市场缺乏竞争力 4 从1980年以来 研发型制药业已经成功研究并开发了600种以上的新药 5 现在正处于研发阶段的新药超过1000种 picture1 picture2 picture3 GO 研究与开发各阶段研究速度与研究成本 研究新药 速度较快
7、成本高 临床前期的开发临床开发 速度慢 成本更高 速度成本 研发新药的费用极其昂贵 对每个新药而言 从发现到上市 估计的成本支出是 8 97亿 葛兰素史克 GSK 有140个化合物处于临床研究阶段 GSK总部设在英国 以美国为业务营运中心 近20年 医药研发经费投入飞速上涨 2004年GSK投入28亿英镑用于新药的开发 Back 专利许可 复星朝晖药业与丹麦LEO制药签署合作协议 其拳头产品 夫西地酸乳膏 立思丁 将由朝晖在中国境内注册与生产朝晖生产的 立思丁 将于2006年在国内市场 上海复星医药集团的海外发展探索之路 与国际企业合作 委托加工 桂林南药口服制剂已通过WHO和欧盟的GMP认证
8、目前正在和英国 德国的大型医药企业洽谈委托加工业务 合作销售 青蒿琥酯单方 桂林南药与法国赛诺飞在海外市场联合销售 新药研究的日益国际化 天津 北京 苏州 重庆 上海 葛兰素史克公司 广州 新药研究的日益国际化 未来医疗需求 GSK正从事WHO优先考虑的三种疾病的防治方法的研发工作 WHO优先考虑的三种疾病是结核 疟疾和HIV AIDS 新药研究的市场需求化 Back 国内一般企业 专利许可 创新中药 传统中药 品牌仿制药 普药 API国内 API国际 API规范市场原料药 国际市场品牌仿制药 仿制创新 专利许可 品牌创新药 日本企业武田 国内市场 国际市场 欧美企业辉瑞强生 天士力 同仁堂白
9、药 扬子江东盛哈药 海正华海 印度企业南新Dr Reddy 华药东北药 普通原料药 市场价值 医药行业分析 医药工业价值链OK曲线 Back 三 新药临床研究的主要任务与职能 1 承担新药的临床评价 临床试验分 期及上市后 期的监察 2 承担常用药的评选 已上市药物再评价 基本药 非处方药 OTC 处方药 3 指导临床合理用药 参加治疗与会诊 4 监测药物不良反应 ADRs 5 教学与培训临床药理专业人员 学生 医师 药师 科管 研究人员 6 向卫生行政部门提供建议与咨询 7 临床研究服务 TDM 药物相互作用及新药咨询 25 四 新药临床试验设计的基本原则 临床试验设计需符合 四性原则 1
10、代表性 representativeness 是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则 2 重复性 replication 是指试验结果准确可靠 经得起重复验证 3 随机性 randomization 是试验中二组病人的分配是均匀的 不随主观意志为转移 4 合理性 rationality 是指试验设计既符合专业要求与统计学要求 又要切实可行 五 伦理委员会简介 1 定义 伦理委员会 EthicsCommittee EC 由医学专业人员 法律专家及非医务人员组成的独立组织 2 职责 为核查临床试验方案及附件是否合乎道德 并为之提供公众保证 确保受试者的安全 健康和权益受到保护 该委
11、员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响 3 任务 伦理委员会任务是审查本单位临床试验主研人员制订的临床试验方法是符合新药人体试验赫尔辛基然言的伦理道德标准 试验方案是否合乎科学 有利受试者 利 害 Benefit Risk 研究资格审查 受试者完全自愿 事先了解试验目的 方法 可能产生不良反应与防范措施 签暑知情同意书 4 组织形式 国家药品临床研究基地的医院 单位 均应建立EC 成员7 9人为宜 委员会成员中除医学 药学 临床药理专业人员外 还应包括非专业的管理人员 法律人员及具广泛代表性的群众代表 接受新药临床研究 含人体生物利用度 任务的试验方案后 应及时召集会议审定
12、 直接参加试验委员应回避 应邀参加会议专家无投票权 应半数以上委员投票方有效 EC的决定应及时下达给试验负责基地专业 六 知情同意书 1 概念 知情同意书 InformedConsent 是指每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明 2 注意事项 1 获得受试者知情同意书是道德上有根据的临床研究先决条件 知情同意书应在试验开始之前经 道德委员会 批准 2 医生要把试验的药物性质 研究步骤 对受试者或他人可能的利益 可能发生的不良反应和采取的防治措施 告诉受试者 3 受试者有权随时退出试验 并不受到歧视与惩罚 4 为受试者作保密的保证 5 负责试验的医生和研究人员应直接与受试者接触 应给予志愿者
13、足够时间 让他考虑提供的信息 提问与咨询 回答受试在提出的问题 6 如有可能获得受试者同意过程 口头 书面 应在中间人在场时进行 研究者或其受权执行知情同意过程的人 也应在知情同意书上签名 第二节新药研究的基本过程 一 新药临床研究流程二 GCP各期临床试验共同的基本要求三 新药临床 期介绍 临床研究阶段 32 新药临床研究流程图 II期临床 I期临床 III期临床 治疗使用 临床前审评 新药申请提出 新药批准 IV期临床 不良反应 药品检验 抽样检查 新药的申请审查 上市后监督 一 新药临床研究流程 临床前研究阶段 二 GCP各期临床试验共同的基本要求 1 GCP定义 GCP GoodCli
14、nicPractice 是国际公认进行药品临床研究人体的标准化规范 以人体为对象的临床试验均应以此标准进行设计 实施 进行以及总结报告 34 2 GCP各期临床试验共同的基本要求志愿书签署合格的研究人员道德委员会的批准药物质量检验证明不良反应报告准确的总结可靠的统计分析 研究草案 开发计划 上市销售申请 试验监督 期 试验记录准确 研究报告书 统计学设计 按计划草案执行 临床问题 有效解决 资料收集与核实 质量保证 1 I期临床试验 内容 I期临床试验 phaseIclinicaltria1 的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究 目的 是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学
15、研究 了解药物在人体内的吸收 分布 消除的规律 为新药 期临床试验提供安全有效的合理试验方案 三 新药临床 期介绍 I期临床试验是新药人体试验的起始阶段 1 I期临床试验研究计划的制定新药在人体内初试 试验者对受试者负有重要医学责任 因此 I期临床试验前必须事先制定项目研究计划 2 受试者签署知情同意书I期临床试验前 每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书 各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出 3 耐受性试验耐受性试验 tolerancetest 一般在健康志愿者中进行 1 耐受性试验分组 从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组各个试验组剂
16、量由小到大逐组进行 每组6 8人 不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验 2 确定最小初试剂量 初试剂量一般可用同类药物临床治疗量的1 10开始 3 确定最大试验剂量 最大剂量可采用同类药临床单次治疗量 当最大剂量组仍无不良反应时 试验即可结束 当剂量递增列出现第一个轻微不良反应时 虽未达到最大剂量 亦应结束试验 4 药代动力学研究1 研究计划2 研究方法质控要求 应建立灵敏度高 专属性强 误差小 重现性好的检测方法 3 药代动力学研究总结报告 2 期临床试验 内容 期临床试验 phase clinicaltria1 的内容为扩大范围的临床试验 目的 确定试验药品是否安全有效 与对照组比较有多大的治疗价值 通过试验确定适应证 找出最佳的治疗方案包括治疗剂量 给药途径与方法 每月给药次数等 对本晶有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法 1 期临床试验前的准备工作1 选择临床试验负责单位与主要研究者 2 必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件 3 制定临床试验方案 4 备齐试验药品 对照药品 病例观察表 随机表 以及试验所需的有关试剂等 临床试验品需标明批号 有效期 并提供
