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1、1药物防治骨质疏松症的实验研究进展骨质疏松症(osteoporosis,OP) 是以单位体积内骨量绝对减少,骨组织的显微结构退化为特征,以致骨的脆性增高及骨折危险性增加的一种全身骨病。主要分为原发性和继发性两大类。前者包括绝经后和老年性骨质疏松,后者包括因某些疾病和药物引起体内内分泌功能紊乱, 影响钙磷代谢而渐发的骨质疏松病变。表现为腰背疼痛、身长缩短、驼背、骨折且不易愈合等。骨质疏松症是一种常见的老年性疾病。据报道 60 岁以上老人骨质疏松症的发病率约为 59.87%,每年并发骨折的发病率已经超过 9.6%,并且在逐年递增。OP 已成为社会的主要健康问题之一。现就的药物治疗进展作一综述。 一
2、西药治疗的实验研究进展 骨骼与其他组织一样,不断地进行新陈代谢,即进行骨的重构;也就是维持骨的吸收(溶解) 与骨的形成之间的动态平衡。骨的重构分为3 个步骤: 即骨的吸收,骨的形成和骨基质的矿化。骨质疏松症实际上就是骨的重构过程失衡的结果,因此, 治疗骨质疏松症的药物按照其作用也可分为 3 类:即抑制骨吸收,促进骨形成和加速骨矿化。 1 骨吸收抑制剂 这类药物主要有雌激素、降钙素、双膦酸盐,选择性雌激素受体调节剂, 主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性,从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失 尼尔雌醇是长效雌二醇的衍生物。张兆强等1通过对去卵巢大鼠2实验表明尼尔雌醇能够对抗由于去卵巢所引起
3、的骨矿盐代谢紊乱所致骨矿盐丢失,在防治绝经后骨质疏松中起重要作用。 异黄酮 (isoflavone)属于植物雌激素,有雌激素样效应而无明显雌激素样副作用。异黄酮主要存在于大豆及其制品中,故又俗称大豆异黄酮。那晓琳等2研究提示大豆异黄酮不仅具有增 BMD 的作用,对维持骨的柔韧性也具有一定作用，可避免或减少骨折的发生。 降钙素 (caicitonin，CT)是由 32 个氨基酸构成的多肽。是治疗骨质疏松症药物之一。CT 能够降低血钙,促进骨钙沉积, 抑制破骨细胞活性, 从而抑制骨吸收，降低骨转换。谢晶等3通过实验“降钙素对去卵巢大鼠骨转换的影响”证明降钙素不仅抑制去卵巢大鼠骨吸收，而且抑制其骨形
4、成，使骨转换降低，从而预防去卵巢大鼠骨流失。谢伟平等4通过实验“降钙素对骨质疏松大鼠骨密度形态计量学与骨代谢的影响”发现密盖息能够预防腰椎、股骨上段骨密度丢失,使骨小梁面积明显增加、矿化沉积率增高。 双膦酸盐类(bisphosphonate,BP)是一类与含钙晶体有高度亲和力的人工化合物,它具有抑制溶解钙结晶的作用,已成为目前用于防治以破骨细胞为主的各种代谢性骨病及高转化型骨质疏松症的药物之一。BP 可以抑制骨吸收。黄连芳等5通过实验“不同疗程阿仑膦酸钠对去卵巢大鼠骨骼的影响”表明用阿仑膦酸钠 30d 和 90d 均通过抑制骨吸收和骨高转换对去卵巢大鼠有预防骨质疏松的作用,而阿仑膦酸钠 90d
5、 的作用比 30d 的强。 雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质3疏松症的选择性雌激素受体调节剂(SERM)。梁晓萍等6通过雷洛昔芬对骨质疏松大鼠治疗作用的实验研究的作用证明,雷洛昔芬作为一种雌激素受体调节剂,对预防和治疗绝经后骨质疏松的作用是肯定的, 特别对预防腰椎骨丢失有明显效果。 陶天遵等7尼尔雌醇、维生素3 和钙对去卵巢大鼠骨质疏松预防作用的实验研究表明,联合用药可较好地抑制骨吸收,对促进骨形成有协同作用。刘光耀等8通过联合应用利维爱、降钙素、苯丙酸诺龙治疗去势大鼠骨质疏松症的实验研究表明利维爱和降钙素对绝经后骨质疏松症均有疗效，且疗效相似，两者之间存
6、在正协同效应。在利维爱、降钙素的基础上加用苯丙酸诺龙之后疗效明显增强。 2 促进骨形成的药物 此类药物主要有氟化物、硝酸镓、雄激素、依普拉封、细胞调控因子等,其机理主要是此类药物能刺激成骨细胞的活性,使新生骨组织及时矿化形成新骨,能降低骨脆性, 增加骨密度及骨量。 王治伦等9通过硝酸镓对去卵巢大鼠骨质疏松症预防作用的实验研究证实了硝酸镓对去卵巢引起的大鼠骨质疏松症有预防作用。石明健等10 通过依普拉封对摘除卵巢所致大鼠骨质疏松的作用的实验研究表明依普拉封可改善摘除大鼠卵巢所致的骨质疏松。 3促进骨矿化药物 主要为钙剂和活性维生素 D,是防治骨质疏松症的基础用药。 阿法骨化醇(D3) 是常用的维
7、生素 D 类药物。夏维波等 11阿法骨化醇对去卵巢大鼠骨质疏松症防治作用的实验研究表明阿法骨化4醇能使 OVX（去卵巢）骨质疏松症大鼠的骨量增加 ,骨小梁的结构改善, 同时使松质骨的力学特性得以改善, 能有效地治疗 OVX 大鼠的骨质疏松症。薛延等12通过钙加维生素 D 预防骨质疏松的实验研究说明钙加维生素 D 在改善骨密度和骨生物力学参数、抑制骨吸收和骨转换方面明显优于单纯补钙组。 二中药治疗的实验研究进展 1 单味药研究 1.1 淫羊藿季晖等 13观察到淫羊藿总黄酮可降低模型大鼠的血清碱性磷酸酶(s.ALP)与热不稳定性碱性磷酸酶(HIS.s.ALP), 提高股骨钙磷含量,还可提高股骨和胫
8、骨骨表观线密度(W/L),表观面密度(W/LD)以及胫骨骨重(W)和基质表观面密度 (Wmatrix/LD)。这些表明淫羊藿可能通过促进骨组织蛋白质的合成、促进成骨细胞的生长、抑制骨吸收等作用防止的骨质疏松的发生。李青南等14观察了淫羊藿提取液对去睾丸大鼠骨代谢的影响,发现淫羊藿能选择性的部分抑制大鼠去睾丸后的骨高转化率,而不减少已增加的矿化骨,既能抑制破骨细胞功能,使骨吸收减少, 同时又促进成骨细胞的功能,特别是使钙化骨形成增加,从而可抑制大鼠实验性骨质疏松症的发展。 1.2 蛇床子鲍君杰等15 对蛇床子总香豆素的成份之一蛇床子素对去卵巢大鼠骨质疏松研究发现,蛇床子素能提高去卵巢大鼠股骨骨密
9、度, 防止骨质疏松的发生。其作用机制可能与增加血清 CT,转化生长因子(TGF1)和骨钙素(BGP)含量等有关。李朝阳等16研究了蛇床子素对去卵巢大鼠近侧胫骨代谢的影响，结果显示蛇床子素能明显5抑制去卵巢诱导的骨高转化状态，防止骨丢失。 1.3 黄芪李朝阳等 17研究黄芪水提液与乙烯雌酚对去卵巢大鼠骨代谢的影响，结果显示黄芪水提液和乙烯雌酚能有效防止去卵巢大鼠骨丢失，效应相近(与去卵巢组比较) 效应相近但作用机理不同，黄芪仅抑制去卵巢后的骨吸收，且增加体重，而乙烯雌酚则同时抑制骨吸收和骨形成，但以抑制骨吸收为主。 1.4 葛根郑高利等 18通过实验葛根异黄酮防治摘除卵巢大鼠的骨质疏松症，证明葛
10、根异黄酮对去卵巢大鼠的骨质疏松症有明显防治作用。 1.5 红曲卢建华等 19，20通过红曲治疗去势大鼠骨质疏松症的实验研究表明：红曲对去势大鼠的骨质疏松症具有治疗作用，可提高骨密度值，加强骨组织强度、任性，改善骨的生物力学性能；促进成骨细胞增殖、分化。 1.6 骨碎补马克昌等21 用骨碎补制剂(含生药 2g/3ml)对皮下注射醋酸可的松 20mg/Kg 所致的骨质疏松症模型进行研究提示骨碎补制剂有部分抑制类固醇激素所引起的骨丢失作用，但不能完全阻止其发展。 2 复方研究 陶有略等22观察补肾中药复方黔岭合剂(黔岭藿、刺五加、杜仲、黄芪、丹参等)对去卵巢大鼠骨质疏松模型的作用，发现该药可改善实验
11、大鼠骨丢失状态并认为补肾中药的作用机制，可能就是通过兴奋垂体一肾上腺轴或性腺轴的功能实现的。 6刘氏 23应用双能 X 线骨密度扫描仪动态观测骨质疏松动物模型的骨丢失的程度，骨矿物质含量的变化，并灌服自拟中药密骨煎(熟地、淫羊藿、丹参、补骨脂等)作对比，发现服用中药组骨丢失程度明显减轻(P0.005)。 吴铁等 24用壮骨肾宝进行防治醋酸泼尼松所致的大鼠骨质疏松症实验研究，结果表明预防组与激素组相比，骨吸收率受到明显抑制，新骨形成增加，骨量明显增加，提示壮骨肾宝能防治激素所致的骨质疏松症。 沈霖等 25发现密骨片可明显抑制去睾大鼠造成的骨质丢失，治疗后大鼠骨载荷、骨桡度等生物力学指标与模型组比
12、较明显提高，骨检验指标也忧于氟钙定对照组，表明密骨片能促进骨生成，从实验研究角度证实了密骨片对骨质疏松症的防治作用。 罗为民等26通过实验发现脾补肾法能提高骨代谢转换，增加骨量，延长成骨细胞成骨期，恢复骨骼的正常功能。三问题与展望 综上所述, 当前药物防治骨质疏松症取得了一定的成果。西药主要从抑制骨吸收,促进骨形成和加速骨矿化三方面进行研究。目前已经取的了可喜的成果。对骨质疏松症治疗有了系统的认识。中药方面采用补肾填精为主,辅以健脾养血、活血化瘀、祛风除湿、强筋壮骨诸法治疗骨质疏松症,亦已取得了一定的临床疗效。但也必须看到目前对防治骨质疏松药物实验研究观察项目不统一，取得的成果零乱，有许多重复
13、浪费。而且实验使用的多为小动物（大鼠、兔） ，大动物少见。中医药方面对单味药研究尚不够广泛、深入，部分复方制剂7也欠精简。中医药治疗思路上仍主要偏重于补肾,对五脏六腑的盛衰与不同类型骨质疏松症的关系认识不够,对其证候演变规律的研究有待深入。 随着人类寿命的延长和老龄化社会的到来，骨质疏松的防治成为一个迫切问题。药物防治骨质疏松症有着广阔的发展前景。中医药在国际前景广阔。防治骨质疏松症的中药方药从多环节、多靶点发挥其综合治疗作用,其药品有效成份相对明确且易被检测,易被国际市场认同和接受,能有效提高市场竞争力。因此,中医药治疗骨质疏松是值得进一步发展和研究的方向。 参考文献 1张兆强,刘浩宇, 刘
14、锡仪.尼尔雌醇对去卵巢大鼠骨矿盐代谢的影响. 中国临床康复,2004,8(2):282283. 2那晓琳,刘晓华, 崔洪斌.大豆异黄酮对去卵巢大鼠骨力学性能的影响. 中国公共卫生,2004,20(3):265. 3谢晶,杜靖远, 沈霖,等.降钙素对去卵巢大鼠骨转换的影响.中华骨质疏松杂志,1996,2(3):65-67. 4谢伟平,梁晓萍, 李岚,等.降钙素对骨质疏松大鼠骨密度形态计量学与骨代谢的影响.中国实验动物学报,2006,14(4):284-286. 5黄连芳,陈艳, 胡彬,等.中国药理学通报,2003,19(4):432-434. 6梁晓萍,董少红, 肖学吕,等.中华骨质疏松杂志,2
15、001,7(4):339-340. 7陶天遵,陶树青, 尹文哲,等.哈尔滨医科大学学报,1998,32(5):8313-315. 8刘光耀,柳凤阳, 刘玉槐.联合应用利维爱、降钙素、苯丙酸诺龙治疗去势大鼠骨质疏松症的实验研究.中华骨质疏松杂志,1997,3(3):15-17. 9王治伦,文凯, 庞炜,等.硝酸镓对去卵巢大鼠骨质疏松症预防作用的实验研究.地方病通报 2003,18(2):22-25. 10石明健,等.依普拉封对摘除卵巢所致大鼠骨质疏松的作用 .中华骨质疏松杂志,1996,2(1):70-72. 11夏维波,孟迅吾, 邢小平,等.阿法骨化醇对去卵巢大鼠骨质疏松症防治作用的实验研究.
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