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1、1药物致儿童耳毒性损害研究进展关键词：1.聋/ 化学诱导 2.儿童 我国每年新增 3 万儿童因用药不当而致耳聋，药物的耳毒性损害已成为儿童听力致残的最主要因素。了解药物耳毒性损害的病理基础，掌握耳毒性药物对儿童作用的规律，对预防耳毒性损 1.关于听力损害的敏感期 实验证明包括人在内的许多哺乳动物发育过程中，耳蜗存在着对听力损害因素高度敏感的时期。此期也是耳蜗解剖生理功能的快速发育时期1。 1.1 动物的敏感期 不同动物的敏感期各不相同，如大鼠的敏感期为生后 11天20 天1 ，猫为生后13 天。 由于大鼠和小鼠听力发育是在其生后，所以它们是研究耳毒性药物损害敏感期极好的动物模型1，3。在这一阶
2、段不仅解剖结构趋于更成熟，且电生理功能也同步发育，这从耳蜗内电位、耳蜗微音器电位、扭曲性耳道声响发射（DPOAEs）和脑干听觉诱发电位（BAEP）等测试中已得到证实。与此同时，耳蜗还经历许多生化和分子学的重要变化1，主要包括以下方面： 1.1.1 鸟氨酸脱羧酶 鸟氨酸脱羧酶（ODC）是体内多胺生物合成途径中的关键酶，2它负责调节体内多胺浓度以适应正常细胞生长发育的需要，在大鼠发育过程中，耳蜗组织内始终有高 ODC 活性，以生后第 3 天25天显著，其中第 10 天最高，与耳蜗上皮细胞、外毛细胞及神经末稍等细微结构分化成熟时期一致。而大鼠出生时耳蜗神经相对成熟，ODC 活性也相对较低，与成年大鼠
3、出生相似。总之，组织形态分化最活跃者往往显示更高的 ODC，表明 ODC 在耳蜗发育过程中起了重要作用。有学者以 ODC 特异性抑制剂 -二氟基鸟氨酸成功地诱导了未成熟大鼠耳蜗功能异常。已有实验表明卡那干霉素能抑制未成熟大鼠耳蜗 ODC 活性，提法氨基糖甙类抗生素对 ODC 的抑制作用可能是该类药耳毒作用的关键因素。 1.1.2na+-K+ATP 酶 动物实验已表明该酶在耳蜗血管纹区活性较高，尤以耳蜗基底回血管最突出。未成熟大鼠血管纹内该酶活性与耳蜗内电位成熟程度一致。细胞化学定位研究表明该酶位于血管纹边缘细胞的基底侧，酶的这种分布使其极易被通过血管进入的药物所抑制。 1.1.3 腺苷酸激酶
4、通过对小鼠内耳组织匀浆研究发现，该酶在耳蜗的活性增高主要有两个时期：妊娠第 16 天19 天为耳蜗和前庭的酶活性增高；从出生到生后 6 天为耳蜗管侧壁组织的酶活性发育，后者与小鼠血管纹的成熟与内淋巴 K+增加非常含量一致。 1.1.4 抗氧化剂酶 在豚鼠耳蜗发育过程中还发现多种抗氧化剂酶包括超氧歧化3酶、过敏化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶及锰过氧化酶等活性增高，它们在耳蜗发育中的作用有待于进一步研究。 1.2 人类的敏感期 迄今尚无有关人类发育敏感期的确切研究，但妊娠 5 月足月新生儿耳蜗发育相对于生后 2 周3 周幼年大鼠耳蜗，从而推测人类耳蜗发育敏感期主要在足月出生前。已有多篇报道早产儿对耳毒性
5、药物特别敏感1，3。 2.常见的耳毒性药物 2.1 氨基糖甙类抗生素 该类药具有耳毒性、肾毒性和- 肌肉阻滞等多器官副作用。由于肾脏再生强，而耳蜗却缺少再生能力，故肾毒性是可逆的，耳毒性是永久的。随着该类药物的广泛应用，已成为生后儿童致聋最常见的药物。 2.1.1 关于动物实验研究 实验表明，在大鼠耳毒敏感期给予庆大霉素更易引起 BAEP异常1。由于氨基糖甙类抗生素主要损伤外毛细胞而致听力障碍，DPOAEs 为其提供了一个敏感的早期检测方法。在猫和小鼠的实验也得到相似的结果1。Conlon2等给豚鼠补充铁（每日2mg6mg/kg） ，庆大霉素（每日 100mg/kg）共 30 天，测试复合动作
6、电位（CAP）阈值的变化评估耳蜗功能。结果显示：铁剂与庆大霉素联合应用和单纯应用庆大霉素比较，前者使 CAP 阈值迅速明显增大。进一步证明了铁在氨基糖甙类抗生素毒性中的内在作用4以及在高血清铁患者中应用氨基糖甙类抗生素存在着很大的潜在危险性。 2.1.2 关于临床研究 氨基糖甙类抗生素耳毒性损害的发生率与患儿年龄、药物种类、剂量疗程、围产期并发症、是否与其它耳毒性药物联合使用以及遗传因素等有关。 2.1.2.1 年龄以往认为氨基糖甙类抗生素诱导新生儿耳毒性损害发生率低于成人，但随着听力检测方法的改进，已有证据表明其发生率素诱导新生儿耳毒性损害发生率低于成人，但随着听力检测方法的改进，已有证据表
7、明其发生率高于成人，其中早产儿高于足月新生儿3。近处若干药物动力学研究还表明与成人相比该类药物在早产儿甚至足月新生儿体内的半衰期长，总体清除率低下35，因而药物易在体内蓄集而引起耳毒性损害。建议丁胺卡那霉素剂量为每天 10mg/kg，奈替米星 6mg7mg/kg,异帕米星 7.5mg/kg，并对血药浓度进行监测。但少数实验表明该类药耳毒性损害较成人低，有学者认为是听力监测方法不精确所致。 2.1.2.2 不同种类氨基糖甙类抗生素的耳毒性 McCracken 对1300 多名使用不同种类抗生素的儿童耳毒性损害作了评价，各类药物听力损害发生机率：卡那霉素丁胺卡那霉素妥布霉素庆大霉素奈替米星。 2.
8、1.2.3 剂量与疗程不少研究证明大剂量、长疗程与耳毒性损害发生关系密切。日本3曾对 391 例接受卡那霉素的新生儿进行追5踪，9 例（2.3%）发生听力损害，其中 8 例接受过大剂量（每天50mg/kg） ，有数例疗程长达 46 天。Pettigrew 等对有明确中重度听力减退婴儿进行分析，以 16 例听力正常婴儿作对照，听力减退组氨基糖甙类抗生素平均治疗时间较长（达 15 天） ，而对照组为 8 天（P0.025） 。但少数病例例外，Gilbeht6报告 1 例双侧肾切除患者术后仅用新霉素溶液腹腔内冲洗 1 次就引起深度耳聋和神经肌肉阻滞延长。 2.1.2.4 围产期并发症 borrado
9、r7和 Pettigrew 研究表明新生儿听力损害除与氨基糖甙类抗生素剂量与疗程有关外，还与高胆红素血症、低氧血症、低钠血症及抽搐等并发症有关。 2.1.2.5 与其它耳毒性药物联合用药氨基糖甙类抗生素与其它耳毒性药物特别是与速尿联合用药引起耳毒性损害研究较多。Salamy 和 Duara 对新生儿进行了长时间的追踪调查，均发现两者联合用药引起听力下降的高危因素。 2.1.2.6 遗传因素南非3一研究根据链霉素耳毒性损害家族群聚现象推断其耳毒敏感性属常染色体显性遗传。Fischel-Ghodsion8等对美国 41 例氨基糖甙类抗生素致聋患者线粒体核甙酸序列分析发现 7 例（ 17%）12Sr
10、RNA 基因发生了变异（ 1555A-G） ，其中 4 例有家族史。Pandya9 对蒙古 3 个氨基糖类抗生素耳毒性损害家庭研究证实，其中 2 个家庭的上述线粒体核苷酸序列变异，而 400 例听力正常者无此改变，所以对有氨基糖甙类抗生素耳毒性损害敏感家族史的患者应避免使用该类药物。 62.2 髓袢利尿剂，包括利尿酸、速尿等 2.2.1 关于动物实验研究 Annilo 在小鼠听泡培养中证明在一定浓度下，利尿酸对螺旋器毛细胞有选择性损害作用，在较高浓度时进一步引起耳蜗多种类型细胞的损害。ohmura 等也证实新生豚鼠对速尿的耳毒损害敏感性较成年豚鼠高。 实验还表明未成熟大鼠对速尿耳毒性损害呈高度
11、敏感性，9天28 天龄大鼠接受速尿（35mg/kg）后，耳蜗内电位下降较 30天龄大鼠明显，同时血管纹结构变化也更显著，该发现对早产儿抢救治疗有重要的临床意义。 2.2.2 关于临床研究 BrowndR 对 35 例 bAEP 异常的新生儿进行研究，并以 70例正常新生儿作对照，多因素回顾分析表明速尿是引起听力下降的高危因素。Salamy 等对 224 例极低体重新生儿进行了全面评价及BAEP 随访（新生儿期4 岁） ，发现感觉神经性耳聋与长时间大剂量使用速尿与氨基糖甙类抗生素联合用药有密切关系。 2.2.3 速尿引起耳毒性损害的原因 2.2.3.1 全身因素新生大鼠肾脏分泌和排泄能力发育不完
12、善，近端肾小管将速尿等有机酸排入尿液的能力低下，且其肝脏药物代谢能力不全，影响速尿与肝中葡萄糖醛酸的结合。已证明速尿在新生大鼠中的关衰期较成年大鼠长3。Mirochnick 和 Chemtohs 分别报道速尿在低体重早产儿中不仅半衰期长，而且连续应用可导致7体内蓄积而达到引起听力损害的血药浓度。 2.2.3.2 局部因素局部因素包括外淋巴和内淋巴间隙开放、血迷路屏障和对耳毒性药物的内在敏感性。耳蜗对声音反应同时，内外淋巴间隙开放，耳毒性物质进入内耳组织，内耳也存在着类似血脑屏障的血迷路屏障，无论儿童还是未成年大鼠，该屏障的通透性均较成年高3。 速尿的耳毒性损害更可能是全身因素与局部因素共同作用
13、的结果。这一观点在早产儿治疗中有指导意义，所以多次授受速尿的新生儿两次用药间隔应在 12 小时以上，并应避免大剂量连续用药造成速尿在体内蓄积。 2.3 抗肿瘤药 在儿童中，报道较多的是铂类化合物（包括顺氨铂和碳铂） ，它们是治疗儿童实体肿瘤的常用药，均可引起耳毒性损害，其发生率及严重程度与用药剂量和疗程有关，其中以顺氨铂为严重，目前已被耳毒性较小的碳铂取代。McHaney 报道给予患儿顺氨铂90mg/mm5 个疗程或以上，其中 88%出现听力下降； Gaynon10给予顺氨铂 60mg/mm5 个疗程，另 95 例使用碳铂者（560mg/mm5 个疗程） ，耳毒性损害发生率分别为 81%和26
14、%。Macdonald8报道后者的发生率为 50%。 铂类化合物引起耳毒性损害的原因尚不清楚。动物实验表明主要损害耳蜗血管纹和毛细胞11。 2.4 去铁胺 8该药用于治疗儿童血红蛋白病，推荐安全剂量为每天50mg/kg。对该药物在血红蛋白病治疗中的耳毒性损害进行了研究，听力下降发生率为 29%（8/28） ，研究者认为即使在安全剂量下仍应进行常规听力监测。主要参考文献 1HenleycM,RybakLP.BrainResBrainResRev,1995;20(1):6890 2ConlonbJ,SmithDW.HearRes,1998;115(12):15 3NenleycM,RybakLp.
15、OtolaryngolClinNorthAm,1993;26(5):857871 4Scaglionef,ColucciR,RadwanskiE,etal.Jchemother,1995;7(Suppl2):6369 5Berarde,GrraffoR,ChanaletL,etal.ArchPediatr,1994;1(5):481488 6GilberttB,JaclbsSC,QuaddouraAA,CanJAnaesth,1998;45(6):568570 7Borradorc,FawerCL,BuclinT,etal.BiolNeonate,1997;71(1):110 98FischelghodsianN,PrezantTR,ChaltrawWE,etal.AmJOrolaryngol,1997;18(3):173178 9Pandyaam,XiaX,RadnaabazarJ,etal.JMedgenet,1997;34(2):169172 10GaynonpS.SeminOncol,1994;21(5Suppl12):6576 11MacdonaldmR,HarrisonRV,WakeM,etal.Jotolaryngol,1994;23(3):151159
