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1、体液因子在休克中的作用生理与病理生理学教研室张建龙 一 问题的提出 血容量下降 心功严重障碍 血管容量增加 机体急性心血管功能障碍和组织有效血液灌流量 组织缺血缺氧 重要器官功能失常 代谢紊乱和结构损伤 MODS或MSOF 不同病因休克引起相似心血管功能障碍 病因控制 纠正或消除 但休克过程并不停止 针对病因治疗 抗感染 不能完全逆转休克发展 近年有关休克发病机制的研究加深了对休克过程的认识 认为 1 各种有害因素侵袭机体时 立即引起神经体液反应 产生多种体液因子 2 这些体液因子作为机体在外界刺激下产生的共同的内在因素介导各种休克病因对机体的作用 加重内环境紊乱 3 体液因子一旦释放出来激起
2、的连锁反应不再受最初诱发它们产生的休克原发病因的影响 现以感染性休克为例说明如下 感染 脓肿 腹膜炎 肺炎等 外源性毒素 微生物 内 外毒素 神经体液反应内源性体液因子细胞因子 TNF IL 1 激素 CA VP ATII III 脂质因子 PAF PG Tx LTs 其它 内源性阿片肽 MDF NO 氧自由基 内皮素 共同因素介导病因对机体的作用 内环境紊乱 血管心脏张力失常 内皮损伤心肌抑制 心室扩张 休克 二 判定休克因子的标准 休克因子是参与休克发病的体液因子 需符合三条标准 1 休克时合成增加 2 注入正常体内能诱发类似休克的病理生理变化 3 阻断其合成或作用的抑制剂或拮抗剂对休克机
3、体有保护作用 三 休克因子的种类 一 细胞因子 cytokines 是细胞产生的多肽或蛋白质 包括由单核细胞系产生的单核因子和淋巴细胞产生的淋巴因子 1 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 又称恶病质因子 cachectin 1 生物学特性 1 分型 TNF TNF 2 来源 A 单核吞噬细胞系统是体内产生TNF的主要细胞 B 淋巴细胞 肥大细胞 某些肿瘤细胞也产生少量的TNF 3 引起产生的原因与过程 内毒素最强 某些病毒 原虫溶解产物 真菌 抗原抗体复合物作用较弱 4 受体 体内除RBC外 各种细胞均有TNF受体 人体细胞有两种亲和力不同的受体即低亲和力受体和高亲
4、和力受体 二者比例为10 1 2 TNF诱导休克和组织损伤 1 将高度纯化重组人TNF注入 动物体内达感染性休克时水平 休克症状出现 血液动力学 细胞及组织损伤病理改变均与休克时相同 2 TNF 大鼠 休克 低血压 心率 呼吸急促及严重代酸 病理检查见到肠道弥散性出血坏死 肾小管坏死 肺内大量WBC粘附于血管内皮细胞并有出血和水肿 3 TNF诱导的休克还伴有肾上腺素 去甲肾上腺素 糖皮质激素和胰高血糖素释放增多 4 TNF能引起毛细血管通透性增高 使血浆大量外渗 有效循环血量下降 回心血量减少 注入TNF后 即使补充大量平衡盐溶液将PAWP维持在正常水平 CO也显著降低 这说明心功能有抑制 这
5、是TNF对心肌的直接抑制作用和TNF刺激其它抑制心肌的因子释放有关 3 TNF抗体对休克动物的保护作用 10h后致死性G 菌 狒狒 菌血症 不使用抗菌素 未经TNF抗体处理的狒狒休克发生并死亡 经TNF抗体被动免疫的狒狒不发生休克 1 若在注入菌以前2h注射TNF抗体 注入细菌后可持续8h 但始终不发生休克 这表明TNF抗体对菌血症动物有保护作用 TNF在感染性休克发生中起某种决定性作用 而细菌的存在并非注定发生休克 2 若在注入致死量细菌之前1h用TNF抗体处理 动物生存时间延长 而提前1h以上给抗体则可使动物不发生休克 免于死亡 这种差别可能由于抗体进入各种组织并达到饱和浓度要一定时间 4
6、 TNF在休克中的作用机制 TNF的多种生物作用与炎症 组织损伤 休克的发生机制有关 1 促进休克时脏器出血和DIC的发生A 刺激III因子表达TNF刺激内皮细胞表面组织因子 III 表达 减少血栓调节蛋白 素 的表达 使凝血酶原激活 B 抑制蛋白C活性和纤溶系统作用TNF抑制蛋白C活性 具抗凝作用 刺激纤溶酶原活化素抑制因子基因的转录 抑制组织纤溶酶原活化素的表达 使体内纤溶系统作用受抑 2 使毛细血管通透性增加 这与TNF对内皮细胞的直接毒性作用有关 A TNF作用于单层培养内皮细胞 细胞内肌动蛋白微丝重排 结构发生变化 细胞增大并出现重叠 B 类似变化发生在体内时 内皮细胞之间紧密连接被
7、破坏导致通透性增加 3 引起休克时组织损伤 出血 坏死的部分分子学基础 TNF影响WBC和内皮细胞的相互作用 使WBC粘附于血管内皮细胞表面 A TNF增加嗜中性粒细胞C3b灭活因子受体表达 B TNF增加内皮细胞的细胞内粘附分子的表达 C TNF增加内皮细胞I型组织相容性复合抗原的表达 5 糖皮质激素对TNF的作用 1 将高纯化内毒素注入志愿者静脉1 5小时后血清TNF升至最高值 同时出现发热 头痛 肌肉疼痛及僵直 6小时后TNF回到注射前水平不能测得 地噻米松能抑制TNF合成 但必须预先给药 否则无效 表明细胞激活后地噻米松再也不能阻断TNF合成 2 糖皮质激素抗休克作用与用药时间有关 用
8、的早效果好 这是因为糖皮质激素抗休克作用取决于对TNF合成抑制 在TNF大量释放后 糖皮质激素即使能抑制TNF的进一步合成 释放出来的TNF已经引起功能代谢严重障碍 6 休克和某些疾病时TNF的变化 1 注入高纯重组TNF于志愿者 出现与注入内毒素实验动物的结果基本一致 2 健康人血清TNF浓度很低感染性休克 ARDS患者血清TNF含量明显增加一组败血症患者血清TNF测定结果显示 休克患者 败血症患者死亡者 存活者目前 以TNF单克隆抗体抑制TNF毒性的临床研究正在进行 可望不久将能列入抗休克综合措施之中 2 白细胞介素I IL 1 1 生物学特性 1 EP种类IL 1是EP的一种 EP种类有
9、IL 1 TNF MIP 1 IL 6等 2 合成细胞体内单核吞噬细胞系统合成大量IL 1 神经胶质细胞 血管内皮细胞合成少量IL 1 3 生成刺激物内毒素 微生物 抗原抗体复合物均能刺激合成 其中内毒素效力最强 4 合成影响因素 A 干扰素 加强内毒素对IL 1合成的刺激作用 B 糖皮质激素在IL 1基因转录前用药抑制IL 1转录和合成 2 休克时IL 1合成增加 1 严重创伤 感染 烧伤 败血症血中IL 1 但往往是一过性的 单次测定难以发现 2 动物注入细菌或内毒素后 血中IL 1缓慢 约180分钟达高峰 3 注入内毒素的志愿者血中IL 1变化与实验动物类似 4 感染性休克兔血中IL 1
10、含量与低血压程度相关 而且在血中尚未出现内毒素时就有IL 1合成增加 动物进入休克状态 5 G 败血症时 即使血中无葡萄球菌外毒素 IL 1合成也有明显增加 且与血压降低相关 这些结果提示 从参与休克发病的作用上看 IL 1等因子比血中的内毒素或外毒素更为重要 3 对血管的作用 1 降低外周阻力 使ABP下降A IL 1刺激PGE合成 a 兔注入IL 1引起低血压可被环氧化酶抑制剂阻断 b 动脉滴入IL 1增加体内PG合成 B IL 1抑制血管平滑肌收缩 与PG无关 可能与NO合成增加有关 2 使WBC与血管内皮粘附性增强用IL 1处理血管内皮 与血细胞粘附有关的物质合成增多 3 IL 1能增
11、强内皮细胞的促凝活性 组织因子 血小板激活因子及纤溶酶原活化素抑制物等因子合成增加 4 IL 1还能刺激血管平滑肌细胞合成血小板生长因子 4 对休克时物质代谢的影响 1 蛋白质代谢A 休克时进食 或发热时分解 骨骼肌消耗 IL 1直接诱发分解所产生氨基酸用于以下物质合成 a IL 1直接作用于肝细胞合成急性期反应蛋白 C 反应蛋白 热休克蛋白 纤维连接蛋白等 b IL 1刺激淋巴细胞和成纤维细胞增殖 增加嗜中粒由骨髓释放 2 糖代谢IL 1具有胰岛素样作用 促进葡萄糖摄取和氧化 与休克时血糖早期升高 随后因葡萄糖大量消耗而转为进行性加重的低血糖相一致 3 脂肪代谢aIL 1低浓度就能抑制脂蛋白
12、脂酶活性而引起高甘油三酯血症 b IL 1抑制脂肪酸合成与摄取而导致血游离脂肪酸增加 c IL 1的胰岛素样作用抑制肝生酮 使体内可供肌肉等组织利用的酮体产生减少 5 IL 1受体拮抗剂与休克 1 IL 1受体拮抗剂生物学特性a最初由发热患者尿 注入内毒素的志愿者血清以及血透患者血浆中分离提纯的一种多肽 b 受体拮抗剂与IL 1竞争结合细胞表面的受体 在体内外均能阻断IL 1的作用 2 拮抗作用a ivIL 1 兔或狒狒ABP 先ivIL 1ra再ivIL 1 兔或狒狒ABP正常b ivLPS 兔感染性休克 严重低血压 组织大量中性粒细胞浸润 血IL 1 先ivIL 1ra再ivLps 兔仅有
13、短暂轻度低血压 同时组织内WBC浸润减轻 血IL 1水平正常 二 激素 1 儿茶酚胺1 生理作用CA对心血管效应是通过作用于受体引起的 对血管张力 血流分布和心肌功能有重要调节作用 2 CA在休克中的作用 失血失液 疼痛 内毒素引起交感 肾上腺髓质系统兴奋使儿茶酚胺增高 这种增高可达正常的10 100倍 还随休克过程恶化而进行性持续升高 a 休克的 学说b 休克的 学说c 休克的 学说3 针对学说的抗休克措施在临床应用效果报道不一受体拮抗剂在临床应用有明显的副作用 如酚苄明导致严重低血压 心得安抑制心肌功能 至于效果不一多与各自应用的阶段 剂量 休克种类不同有关 4 休克时CA既有含量的变化
14、又有反应性的变化 实验室发现感染休克动物的血管对去甲肾上腺素缩血管的反应明显减弱 临床研究也发现感染性休克患者对去甲肾上腺素的反应性变低 至今尚无有效措施纠正这种血管功能的障碍 除了体液pH 各种体液因子等外在因素影响血管反应性外 近来特别重视血管本身内在因素对血管反应性的影响 1 有人报告感染性休克大鼠主动脉 受体密度明显降低 认为这种变化是血管对CA反应性降低的分子基础 2 实验室及临床研究还证明休克时心肌对CA反应性也明显降低 这是导致休克时心脏功能障碍的重要原因 3 多数资料指出 感染性休克心肌 受体的密度及亲和力有明显改变 与 受体偶联的AC活性也有明显改变 这些变化可能是心肌对CA
15、反应性降低的分子机制 2 加压素 休克 血容量和回心血量 左房容量感受器兴奋 促使加压素持续分泌 血浆加压素浓度显著升高 这种增高大大超过使肾小管重吸收水达到最大程度所需的数量 故认为它与休克发病有关 加压素对内脏血管和冠状动脉具有强烈收缩作用 能导致内脏和心肌缺血 加重休克时的损害 1 给动物输入加压素能诱发休克 2 若切除动物垂体 去除内源性加压素来源 失血动物肠系膜血流量会有明显改善 存活率随之提高 内源性加压素在休克过程中 从上看一方面加重休克的程度 另一方面却能促进内环境稳定的恢复 中等量失血后促使血压恢复的重要因素 它对休克机体的影响比较复杂 过于简单地断定它属于有害或有益因素似欠
16、合适 3 RAS 当血压下降时 肾血流减少 肾近球细胞分泌肾素而激活RAS 对于早期低血容量休克 RAS有助于恢复血容量 促进血液重分布有代偿意义 但RAS持续兴奋将导致心 肾严重缺血 腹腔内脏淤血 促使休克向不可逆方向发展 1 严重失血性休克时 血浆ATII可增加60倍以上 2 给动物输入ATII能产生类似失血性休克的循环功能障碍 3 以AT转换酶抑制剂处理失血性休克动物后 肠系膜血管阻力降低 心输出量增加 动物生存时间延长 血中AT含量也明显降低 三 脂质因子 1 血小板激活因子 plateletsactivatedfactor PAF 1 PAF的研究是从血压调节及炎症反应两方面分别开始的 2 生物学特性 来源 刺激物及作用 1 生物学特性 一种独特的磷脂 以甘油分子为基本骨架 2 来源 血小板 肥大细胞 巨噬细胞 粒细胞 内皮细胞 II型肺泡上皮细胞均能合成PAF 3 刺激物 TNF 凝血酶 LTs 缓激肽 组胺 ATP PAF本身也能刺激粒细胞合成 4 作用 A 大剂量激活炎症细胞 B 小剂量对上述细胞仅有启动作用 使细胞对随后的其它刺激反应更为强烈 C 引起血管通透性增加
