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1、 中国成人慢性肾脏 病合 并结核病管理专家共识 浅析 1 目录 一 背景摘要 二 结核病概况 三 诊断方法 四 治疗方法 五 展望未来 2 问题 一 为什么最近很重视结 核病 二 血液透析患者比普通人风险 更大的原因是什么 三 吡嗪酰 胺为什么是治疗的核心药物 四 血液透析患者合并结核病有哪些特殊之处 五 血液透析患者结核病如何用药 六 结核病为什么用药时间这 么长 3 背景摘要 尽管世界范围内结核病的死亡人数在2000年至2015年间下降了22 但它仍然是 人类最大的传染性杀手 在所有致死疾病中排名前十 2016年世界卫生组织 全球 结核病报告中提到 2015年新增1040万结核病病例 14
2、0万人死于结核病 结核 病与艾滋病的共同作用值得引起重视 据估计 共有40万人死于共感染 由于细胞免疫和体液免疫功能受损 慢性肾脏 病 chronickidneydisease CKD 和 透析患者感染结核的风险 增加 是结核病的易患人群 其结核病患病率达到正常 人的6 30倍 基于住院患者和地区登记的资料表明 血液透析和腹膜透析患者的 结核病患病风险 比常人增加3 25倍 但我国之前尚无系统的血液透析患者合并 结核病的指导意见 4 结核病概况 5 结核病概况 形态学 结核分枝杆菌为细长 略带弯曲的杆菌 大小1 4X0 4 m 培养特性 专性需氧 最适温度为37 低于30 不生长 结核分枝杆菌
3、细胞壁 的脂质含量较高 影响营养物质的吸收 故生长缓 慢 在一般培养基中每分裂1代 需时18 24小时 营养丰富时只需5小时 传染性 共同进餐 空气飞沫 目前主要流行亚型 北京亚型 6 持留菌 初次感染和原发后结核病的发生相距数年或数十年 细菌长期在组织 中存活 从 而提出分枝杆菌持留菌的概念 但持留菌的性质仍是一个谜 有人认为这 些细菌 处于代谢低落状态或称休眠菌 可能是对于低氧的一种适应反应 另一些人则主 张这 很少量的细菌仍处于主动复制 繁殖 状态 只是它们被同样速率的免疫防 御机制所消灭 7 分类 为适应我国目前结核病控制和临床工作的实际 我国于2012年颁布了最新的结核病分类标 准
4、在诊断中应同时确定类型和按记录 程序正确书写 1 原发性肺结核 原发性肺结核为原发结 核感染所致的临床病症 包括原发综 合征及胸 内淋巴结结 核 2 血行播散性肺结核 包括急性血行播散性肺结核 急性粟粒性肺结核 及亚急性 慢性 血行播散性肺结核 3 继发 性肺结核 继发 性肺结核是肺结核中的一个主要类型 包括浸润性 纤维 空洞及 干酪性肺炎等 4 结核性胸膜炎 临床上已排除其他原因引起的胸膜炎 包括结核性干性胸膜炎 结核性 渗出性胸膜炎 结核性脓胸 5 其他肺外结核 其他肺外结核按部位及脏器命名 如 骨关节结 核 结核性脑膜炎 肾 结核 肠结 核等 8 耐药结 核病的分类 耐药结 核病指体外试
5、验证实 患者感染的结核分枝杆菌对一种或多种抗结核药物耐药 据所耐药物 数分为 1 单耐药结 核病 SDR TB 患者感染的结核分枝杆菌体外对1种药物耐药 2 多耐药结 核病 PDR TB 对不包括INH和RFP在内的 2种药物耐药 3 耐多药结 核病 MDR TB 至少对一线抗结核药物中的INH和RFP耐药 4 广泛耐药结 核病 XDR TB 在MDR基础上还对 卷曲霉素 卡那霉素 阿米卡星中的任一种 注射类药 物和氧氟沙星 左氧氟沙星 莫西沙星中任一种氟喹诺酮类药 物耐药 5 全耐药结 核病 TDR TB 对所有一线抗结核药 H R Z S E 和进行药敏试验 的所 有二线抗结核药 Ofx
6、Km Am Cm Eto Pto Cs PAS 均呈现耐药 9 诊断方法 1 病史和临床表现 2 影像学检查 3 痰涂片镜检 和结核菌培养 4 结核菌素皮肤试验 5 分子生物学检测 6 结核菌抗原和抗体检测 7 干扰素释放试验 10 酶联免疫斑点法 现在我们所熟悉和运用的T SPOT TB检测 技术则 是利用结核特异抗原 ESTA 6 CFP 10 通过酶联免疫斑点技术 ELISPOT 检测 受试者体内是否存在结核效 应T淋巴细胞 从而判断目前该受试者是否感染结核杆菌的新方法 仍然会受到非结核分支杆菌影响 堪萨斯 苏氏 戈登等 不能判断活动与否 只能说明显性感染可能性增加 11 诊断标准 诊断
7、标准我国卫生部2008年颁布并实施的结核诊断标准指出 肺结核的诊断是 以细菌学实验 室检查为 主 结合胸部影像学 流行病学和临床表现 必要的辅助 检查 及鉴别诊 断 进行综合分析所作出的 咳嗽 咳痰 2周或咯血是发现 和诊 断肺结核的重要线索 痰涂片显微镜检查 是发现传 染性肺结核患者最主要的方 法 12 不同部位结核分支杆菌感染情况13 主要的结核分支杆菌病治疗方法 一 化疗药 物治疗 二 手术治疗 三 症状治疗 14 标准抗结核方案 初治 凡既往未用过抗结核药物治疗或用药时间 少于一个月的新发病例 复治 凡既往应用抗结核药物一个月以上的新发病例 复发病例 初治治疗失败 病例等 15 初治
8、菌阳肺结核 2HRZE 4HR 2HIRZE S 4HR或2HRZE S 4HRE 即 强化期 2个月 异烟肼 H 利福平 R 吡嗪酰胺 Z 乙胺丁醇 E 或链霉 素 S 巩固期 4个月 异烟肼 H 利福平 R 或再联合乙胺丁醇 E 说明 1 如果强化期2个月痰菌仍阳性 原方案延长1个月 2 在严格执行DOTS的地区或个体可选择间歇化疗方案 如3HRzE 6H3R3E3或 3H3R3Z3E3S3 6H3R3E3 左下角数字表示每周给药次数 菌阴肺结核 2HRZ 4HR 2HRZ 4H3R3 2HRZE3 4H3R3 2H3R3Z3E3 4H3R3 16 复治 2HRZES 1HRZE 6HRE
9、 2HRZES 6HRE 3HRZES 6HRZE 3HRZES 6HRE 3HRZES 3HRZE 3HRE 3HRZES 6H3R3E3 3HRZEOfx Lfx 5H3L1Ofx3 Lfx3 说说明 1 任何原因造成的复治均应当首先留取标本作分枝杆菌培养 菌种鉴定和药敏试验 2 在获得药敏结果前应参考既往治疗史选择治疗方案 如果初治方案正规 用药规则 仍可采用原方案治疗 反之 则应在上述方案中选择含2种未用药物的新组合 3 疗程视不同情况而定 通常8 9个月 糖尿病患者延长至12个月 有其他伴发症者疗程 至少12个月 4 在严格执行DOTS的地区或个体可在巩固期采用间歇化疗方案 5 获得
10、药敏结果后调整治疗方案 17 耐多药肺结核 MDR TB 治疗困难 主张采取化疗 免疫治疗 萎陷治疗 介人治疗和手术等综合治疗 但化疗是最基本和最 重要的治疗 尚无标准推荐方案 强调遵循下列要点 1 一旦确诊结 核病 在初治前采用快速药敏试验检测 异烟肼和利福平的敏感性 以便识别 耐药 应用 痰涂片和培养进行疗效监测 有助于尽早发现 治疗失败 2 化疗方案应含有4种确定或几乎确定敏感的核心药物 通常应当包括吡嗪酰 胺 氟喹诺酮药 物 静 脉用 乙胺丁醇 或丙硫异烟胺 和环丝 氨酸 如果没有环丝 氦酸 则改用对氨基水杨酸 氟喹 诺酮类优选 新一代药物 没有证据支持使用超过4种二线药 物的治疗 但
11、如果某些药物效效果不佳 则药 物数量可以增加 3 2008年WHO指南主张按顺序选择药 物 在第一 四组药 物不足以组成有效方案时才考虑从第五 组药 物中选择 2011年更新的指南认为 第五组药 物也可以使用 但不列为标 准方案 4 强化治疗至少8个月 总疗 程20个月 某些患者需视临 床和细菌性反应调 整疗程 5 及时发现 和处理药物不良反应 6 强调经济 有效的门诊 治疗 但必须全程实施DOTS 18 重要的抗结核化疗药 物 一 异烟肼 二 利福平 三 吡嗪酰 胺 四 乙胺丁醇 五 其他药物 19 异烟肼 INH 具有强杀菌作用 价格低廉 不良反应少 可口服等特点 是治疗肺结核病的基本药物
12、之一INH是肼 化的异烟酸 能抑制结核菌叶酸合成 其作用包括三个环节 OINH被结核菌摄取 OINH被结核菌内 过氧化氢一过氧化物活化 活化的INH干扰结 核菌叶酸合成 INH对于胞内 外代谢活跃持续繁殖 或近乎静止的结核菌均有杀菌作用 小分子的INH可渗人全身各组织 中 可通过血脑屏障 胸腔积 液 干酪样病灶中药物浓度很高 成人剂量每日300mg 或每日4 8mg kg 一次口服 儿童每日5 10mg kg 每日不超过300mg 急 性血行播散性肺结核和结核性脑膜炎 剂量可以加倍 如果患者意识不清时 INH可经胃管 肌注和 静脉给药 本药常规剂 量时毒副作用发生率低 主要包括周围神经炎 中枢
13、神经系统中毒 采用维生 素B6能缓解或消除中毒症状 但维生素B6可影响INH疗效 故一般剂量INH时无须服用维生素 肝脏 损害 血清ALT升高等 与药物的代谢毒性有关 如果ALT高于正常值上限3倍则需停药 通常每月随 访一次肝功能 对于肝功能已有异常者应增加随访次数 且需与病毒性肝炎相鉴别 20 利福平 RFP 对胞内和胞外代谢旺盛和偶尔繁殖的结核菌均有杀菌作用 它属于利福霉素的半合成衍生 物 通过抑制RNA聚合酶 阻止RNA合成发挥杀 菌活性 RFP主要在肝脏代谢 胆汁排 泄 仅有30 通过肾脏 排泄 肾功能损害一般不需减量 RFP能穿透干酪样病灶和进人巨 噬细胞内 在正常情况下不通过血脑屏
14、障 而脑膜炎症可增加其渗透能力 RFP在组织中 浓度高 在尿 泪 汗和其他体液中均可检测到 意识不清者可采用鼻饲和静脉途径给 药 成人剂量空腹450 600mg 每日一次 主要不良反应有胃肠道不适 肝功能损害 ALT升 高 黄疸 皮疹和发热等 应用高剂量 间歇疗法 600 1200mg d 易产生免疫介导 的流感样反应 溶血性贫血 进行性肾衰竭和血小板减少症 一旦发生 应予停药 肝功 能损害发生率约5 10 INH与RFP合成引起肝损害 药物性肝炎 的发生率比单用 INH高2 4倍 利福霉素其他衍生物利福喷丁 rifapentine RET 和利福布汀 rifabutine RBT 临床疗效与
15、利福平相似 前者半衰期32 8小时 一周2次给药 适合于间歇治疗 后者对部分NTM作用强 且与抗反转录酶药物相互作用少 推荐用于HIV AIDS患者合并结 核或NTM感染的治疗和预防 21 吡嗪酰 胺 PZA 类似于INH的烟酸衍生物 但与INH之间无交叉耐药性 PZA能杀灭 巨噬细胞内 尤其酸性环境中的结核菌 已成为结 核病短程化疗中不可缺少的主要药物 胃肠 道吸收好 全身各部位均可到达 包括中枢神经系统 PZA经肾脏 排泄 最常见 不良反应为 肝脏毒性反应 T升高和黄疸 高尿酸血症 皮疹和胃肠道症状少 见 22 乙胺丁醇 EMN 通过抑制结核菌RNA合成发挥 抗菌作用 与其他抗结核药物无交
16、叉耐药性 且产 生耐药性较为缓 慢 成人与儿童剂量均为每日15 25mg kg 开始时可以每日 25mg kg 2个月后减至每日15mg kg 可与INH RFP同时一次顿服 常见不良 反应有球后视神经炎 过敏反应 药物性皮疹 皮肤黏膜损伤 等 球后视神经炎 可用大剂量维生素和血管扩张药 物治疗 必要时可采用烟酰胺球后注射治疗 大 多能在6个月内恢复 23 常用抗结核药物用量及特殊考虑24 CKD合并结核病的特殊性 诊断的特殊性 治疗的特殊性 25 诊断的特殊性 免疫力低下导致CKD患者容易罹患结核病 且活动性结核的临床表现可能不典型 这导 致诊断延误 特别是肺外结核和表现不典型的肺结核 所以 应对 CKD患 者定期筛查 以早期诊断结核病 应提高CKD患者结核病的诊断准确性 但针对 CKD患者当前还缺乏公认的经济 有效的筛查 策略和诊断标准 26 治疗的特殊性 科学使用抗结核药物是人类控制结核病的主要手段 针对 CKD患者的抗结核药物 使用有很多特殊性 部分抗结核药从肾脏 排泄 有关CKD时肾脏 排泄抗结核药 物能力的变化 血液透析 腹膜透析对抗结核药物的清除能力等的循证医学研究 匮乏
