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1、肺鳞癌个体化治疗 现状与前景 江西省肿瘤医院陈颖兰 目录 肺鳞癌的治疗现状 晚期肺鳞癌治疗 一线化疗的崎岖之旅 晚期肺鳞癌分子靶向治疗 曙光乍现 肺鳞癌的未来方向信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗 肺鳞状细胞癌 组织学亚型与吸烟状态显著相关近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要免疫组化可协助疑难病例诊断 P40 P63 CK5 6阳性 TTF 1 粘蛋白阴性 晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型 12509例NSCLC回顾性分析 鳞癌主要见于男性患者 约占总体NSCLC的39 SakuraiH etal JThoracOncol 2010 5
2、10 1594 601 NSCLC治疗经历的历程 80 s 90 s 20 s 21 s 铂类单药与含铂方案 含铂三代化疗药物两联方案GP NP TP 培美曲塞肺腺癌治疗方案 针对EGFR ALK基因分子靶向治疗 晚期肺癌治疗30年回顾 以铂类为基础的化疗 1980 s 1990 s 无数建立在以铂类为基础的治疗试图达到更进一步生存获益的尝试最后都以失败告终 改变剂量强度 改变联合方案并未证实哪一种药物优于顺铂单药 GandaraJCO WeickJCO SculierJCO16 1388 1396 1998 90年代中期铂类单药 旧方案联合化疗vs 新药两药联合化疗 1990s中期 争论的问
3、题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中 如与顺铂单药联用没有任何一个新药被证实在OS获益上优于铂类单药 Wozniak JCO16 2459 2465 1998 SandlerJCO2000 18 122 130 KubotaJCO22 254 261 2004 吉西他滨 长春瑞滨 多西他赛 KellyK etal JClinOncol 2001 19 13 3210 18 SchillerJH etal NEnglJMed 2002 346 92 98ScagliottiGV etal JClinOncol 2002 20 21 4285 91 FossellaF etal JClinO
4、ncol 2003 21 16 3016 24 以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石 WCLC2009 TienHoang etal Abstract PD6 4 1 ECOG1594显示三代化疗药疗效无差异不受组织学类型影响 非鳞癌包括 腺癌 大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC ScagliottiG etal JThoracOncol 2011 6 1 64 70 三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择 研究依据白蛋白紫杉醇对比紫杉醇III期研究 CA031 IIIb IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS0 1N 1 052 白蛋白结合
5、型紫杉醇100mg m2第1 8 15天卡铂AUC6第1天21天为一周期无需预处理 1 1 紫杉醇200mg m2第1天卡铂AUC6第1天21天为一周期地塞米松 抗组胺药预处理 分层因素 分期 IIIbvsIV 年龄 70vs 70 性别组织学 鳞癌vs非鳞癌 地区 主要终点 独立审评的ORR次要终点 PFSOS疾病控制率根据NCICTCAEv3标准的安全性 患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变 SocinskiMA BondarenkoI KarasevaNA etal JClinOncol 2012 30 17 2055 62 主要终点ORR 组织学分层 缓解比例 鳞癌N 450
6、P 0 001 41 24 33 25 IITN 1052 P 0 005 Nab P C P C 67 nab 紫杉醇 卡铂 提高晚期肺鳞癌ORR 但PFS和OS没有延长 JClinOncol 2012Jun10 30 17 2055 62 2009NCCN指南已开始推荐用于复发转移性NSCLC的治疗 2012年10月11日FDA已批准白蛋白紫杉醇用于局部晚期 转移性非小细胞肺癌的一线治疗 目录 肺鳞癌的治疗现状 晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅 晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败 肺鳞癌的未来方向信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗 八项随机研究奠定了EGFR TKI在EGFR突变阳性患者中的一
7、线治疗地位 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RosellLancetOncol2012 YangJCetalASCO2012 WuYLetalASCO2013 对于EGFR基因突变阳性患者 对于EGFR突变阳性患者 TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 TKI药物 鳞癌患者EGFR突变实际发生率不到3 6 观察到的发生率2 7 NCCN2011版NSCLC 比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后晚期肺鳞癌患者的全球III期研究 L
8、UX Lung8总生存结果 阿法替尼是不可逆EGFR HER2 HER4信号传导通路抑制剂 获益可能大于厄洛替尼2014ESMO报告时 阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS 达到主要终点HR 0 82 95 CI 0 68 1 00 P 0 0427 2 4vs 1 9个月 GossGD etal 2014ESMOAbstract1222O OS的主要分析 N 795 中位随访18 4个月 SoriaJC etal 2015ASCOAbstract8002 PFS 独立评估所有随机患者更新结果 N 795 数据截止日 2015年2月2日 SoriaJC etal 2015ASCOAbstract8
9、002 发生率 10 的药物相关不良事件 SoriaJC etal 2015ASCOAbstract8002 研究结论 LUX Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期研究在这项头对头研究中 阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19 阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致 严重不良事件 严重程度和致命性不良事件发生率相似阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择 SoriaJC etal 2015ASCOAbstract8002 Sandler etal NEJM2006 1 00 80 60 40 2
10、0 06121824303642 生存期 月 总生存率 HR 0 79 p 0 003 95 CI 0 67 0 92 10 3 12 3 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 n 417 305个事件 卡铂 紫杉醇 n 433 344个事件 E4599疗效 总体人群OS显著延长 Sandler etal NEJM2006 E4599疗效 总体人群PFS显著延长 0612182430 4 5 6 2 1 00 80 60 40 20 无进展生存期 月 无进展生存率 HR 0 66 p 0 001 95 CI 0 57 0 77 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 n 417 374个事件 卡铂 紫杉醇 n 433
11、405个事件 Sandler etal NEJM2006 E4599安全性 3级以上出血事件发生率 大多数肿瘤抗血管生成药物 因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败 JClinOncol 2010 28 11 1835 1842 JClinOncol 2004 22 11 2184 91JClinOncol 2012Aug10 30 23 2829 36 JClinOncol 2010Jan1 28 1 49 55 Endostatin 泛靶点抗血管生成药物 HIF1 VEGF关键触发因素 MMPs 血管芽生和肿瘤转移的关键 VEGFA 关键促血管生成因子 neuropilin1 肿瘤细胞
12、表面的VEGFR EGFR 肺腺癌的驱动基因 FGF R1 鳞状细胞癌的驱动基因 FGF R2 鳞状细胞癌的驱动基因 ExpCellRes 2006Mar10 312 5 594 607 1997年发现于Folkman实验室 是一种动物体内天然存在的蛋白含有184个氨基酸 分子量为20KD具有强烈抑制血管生成的作用 几乎无毒性2006年 改构后的更稳定更高活性的内皮抑素 恩度 Endostar FDA批准成功上市 29 ASCO2005 恩度III期临床试验 ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM rh endostatin YH 16 inadvancednon
13、 smallcelllungcancer NSCLC patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机 双盲 对照 多中心 期临床研究 恩度III期临床研究 资料与方法 组长单位 中国医学科学院肿瘤医院内科随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心 24家 临床试验初治 复治 2 1 试验组 对照组 2 1 恩度 NP方案显著提高鳞癌患者的ORR P 0 0086 P P 0 0067 王金万 孙燕等 中国肺癌杂志2005 8 283 290ThoracicCancer 2013 4 4 440 448 III期临床研究中 试验组鳞癌患者129例 占试验组总患者的40 1 NP 恩度显著延长晚期
14、肺鳞癌TTP 王金万 孙燕等 中国肺癌杂志2005 8 283 290ThoracicCancer 2013 4 4 440 448 33 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 期临床研究 开放 大样本 多中心单臂试验 晚期NSCLC FAS集 2717例 临床分期 a 145例 5 34 b 674例 24 81 1898例 69 86 均为不能 不愿手术或放疗患者 联合用药NP 34 06 GP 35 82 DP 16 18 TP 12 40 病理类型鳞癌841 30 95 腺癌1669 61 43 其他207 7 62 主要终点 安全性 OS TTP次要终点 RR CBR Resultsof
15、phaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 恩度IV期临床研究 恩度IV期试验 不同病理类型客观疗效 21 23 29 26 81 06 79 91 ORR CBR 鳞癌与腺癌患者具有一致的近期疗效 ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostar
16、withchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 鳞癌患者同样受益 恩度IV期试验 肺鳞癌生存同样获益 ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 841例肺鳞癌患者保持一致的安全性 未发生重度咯血 度的咯血仅为2 73 恩度IV期试验 未增加鳞癌患者咯血发生率 恩度治疗晚期NSCLC的启示 恩度 期临床研究 IV期临床研究临床试验结果互相验证 恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈 能明显提高肺鳞癌患者的RR TTP 延长患者生存 分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性 令人关注的出血问题 其中鳞癌未见重度咯血报道 度的咯血仅为2 73 恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择 ThoracicCancer 2013 4 4 440 448 JThoracOncol 2011 6 1104 1109 JClinOncol 2002 20 21 4285 91 恩度治疗晚
