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1、1苯巴比妥过敏相关性 1 型糖尿病【摘要】 目的 抗惊厥药物过敏综合征（AHS）是一种急性致命性疾病。它的发生与芳香族抗惊厥药的芳香氧化物类代谢产物有关。通常于用药 28 周后发生, 而到发热、皮疹、淋巴结肿大和内脏损害等典型表现出来后才被认识诊断。本文通过个例报道和文献复习，探讨苯巴比妥过敏相关性 1 型糖尿病（T1DM）的临床表现、诊断和治疗。 方法 苯巴比妥过敏相关性 T1DM 个例报道和文献复习。结果 1 例 5 岁女童在服用苯巴比妥 13 天后出现发热、皮疹、非病毒性肝炎和血清 IgE 升高，应用皮质激素和其他抗过敏药后，病情有所好转，然而在发病 4 周左右出现多饮、多尿、脱水和伴阴
2、离子间隙增高（33.3mmol/L）的严重代谢性酸中毒（-26.3mmol/L）表现，高血糖（31.2 mmol/L） 、高血酮（4.7mmol/L） 、高糖化血红蛋白（7.2% ） 、低胰岛素（4.3mmol/L ）和低 C 肽（0.6mmol/L）确诊患儿合并 1 型糖尿病，加用胰岛素替代治疗和大剂量丙种球蛋白治疗后病情明显好转，住院 45 天后出院，继续应用胰岛素（诺和林 30R 上午和下午分别为 10IU 和 4IU） 。出院随访 1 年病情稳定，持续补充外源性胰岛素，出院 1 个月时复查高糖化血红蛋白为 7.3。查阅中英文文献，仅曾报道有 1 例与 AHS 相关的成人爆发性 T1DM
3、，其抗癫痫药物为卡马西平。结论 AHS 发生率很低，但在服用芳香族抗惊厥药（包括苯巴比妥）患者出现其他原因不能解释的多脏器损伤时要注意 AHS 可能，争取早期应用皮2质激素和大剂量丙种球蛋白，治疗 AHS 患者时要注意其胰岛 细胞同时受损可能。这是第一篇关于苯巴比妥过敏导致儿童 T1DM 的报道。【关键词】 抗惊厥药物过敏综合征；副作用；苯巴比妥；糖尿病；儿童抗惊厥药物过敏综合征（Anticonvulsant hypersensitivity syndrome，AHS）是一种急性致命性疾病。它的发生与芳香族抗惊厥药（苯巴比妥、苯妥因和卡马西平）的芳香氧化物类代谢产物有关。通常于用药 2 8 周
4、后发生, 而到发热、皮疹、淋巴结肿大和内脏损害等典型表现出来后才被认识诊断13 。在此，我们报道首例 5 岁女孩由于苯巴比妥过敏而出现儿童 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM） ，以对这种罕见临床疾病有一初步了解。1 病历摘要1.1 症状和体征 患儿，女，5 岁，因“发热和皮疹 10 余天，3浮肿 4 天，少尿 1 天”于 2005 年 1 月 30 日入住本院。此前有 3个月的癫痫病史，予苯巴比妥（30mg/d）治疗，治疗 13 天后出现间隙性发热（最高达 40.5C）和皮疹，伴明显的瘙痒和少许干咳，即停用苯巴比妥。否认有盗汗、关节疼痛、腹泻或呼吸困难等
5、。否认有慢性肝病、外出旅游等。在当地予以静滴青霉素和先锋霉素类抗生素等治疗，疗效不佳，却发现谷丙转氨酶（GPT）从 93.29 IU/L（1 月 24 日）升高到 402.37IU/L（1 月 27 日） 。体格检查发现心率（102bpm） 、呼吸（28bpm）和血压（80/53mmHg）均在正常范围。精神软，由父亲抱入病房，口唇稍干，全身性分布有大小不等的红色斑丘疹，全身非凹陷性浮肿，双下肢有触痛，颈部有触及数枚约 0.51.0cm 大小的淋巴结，腋下和腹股沟未及浅表淋巴结。 咽部充血，脾脏肋下约 1cm，肝脏约肋下 23cm，质尚软，边缘锐，未有其他异常发现。 1.2 实验室检查 入院时
6、GPT 为 379IU/L，谷草转氨酶（GOT）为 442IU/L，碱性磷酸酶（AKP）为 1034IU/L，总蛋白为53.2g/L，白蛋白为 24.5g/L，总胆红素为 16.1mol/L，直接胆红素为 12.6mol/L， 5-核苷酸酶为 44.9IU/L，谷氨酰基转肽酶为339IU/L，乳酸脱氢酶（LDH ）为 745IU/L，羟丁酸脱氢酶（HDBH）为 577IU/L, 肌酸激酶（CK）为 143IU/L，CK-MB 为38.8IU/L，C 反应蛋白为 55mg/L，外周血白细胞（ WBC）为419.7109/L，淋巴分类占 39.7%。血清 IgE 为 196.5IU/ml，IgG为
7、 11.00g/L，IgA 为 0.27g/L，IgM 为 0.82g/L，C3 为1.04g/L，C4 为 0.30g/L。餐后和空腹血糖分别是 2.4mmol/L 和6.8mmol/L。苯巴比妥斑片试验阳性。 血清关于肝炎病毒和 HIV 检测正常，其他检测，如胸片、心电图、血气分析和电解质、肾功能、血沉、抗 O、抗核抗体、类风湿因子、结核抗体、EB 病毒抗体、肺炎衣原体、肺炎支原体、肥大氏反应、血培养和尿液分析等均阴性或正常范围。入院时腹部超声（US）显示肝右叶斜径（10.3cm ）增大，门静脉直径（0.6cm）无明显扩大。胆囊大小 3.3cm0.8cm，壁厚0.76cm。脾脏最大径和厚度
8、分别为 7.0cm 和 2.6cm。肾皮质回声增强，左右肾大小分别为 8.2cm3.2cm 和 7.6cm3.2cm。 腹腔和盆腔积液，无回声区最厚处分别为 3.0cm 和 1.7cm。心超示先天性心脏病，室间隔缺损（基底部，直径 1.0cm） 。1.3 临床经过 入院后即考虑苯巴比妥过敏综合征，静脉应用肾上腺皮质激素（琥珀酸氢化可的松 0.1g，QD） ，同时应用其他抗5过敏药，如葡萄糖酸钙针(1.0g，QD) ，开瑞坦片（ 5mg，QD） 、扑尔敏（2mg ， BID）和( 或)噻庚啶（2mg，QD） 。应用维生素C（1.0g，QD） 、强力宁（20ml ，QD）和谷胱甘肽（ 0.6ml，
9、 QD）护肝。经上述治疗后，体温在入院第 2 天恢复正常，约 1 周左右水肿开始消退，在 2 周内消失；1 周左右红色斑丘疹开始隐退，皮疹明显处开始蜕皮。血清学检查也有所好转（住院 14 天复查GPT 为 106IU/L，GOT 为 49IU/L，总蛋白为 76g/L，白蛋白为38g/L，总胆红素为 9.7mol/L，5-核苷酸酶为 6IU/L，AKP 为278IU/L，LDH 为 501IU/L，HDBH 为 46IU/L） 。腹部超声示肝脾缩小，腹腔和盆腔积液消失。然而仍有新鲜皮疹反复出现，瘙痒明显，抗生素（先锋霉素类和阿奇霉素）治疗下咳嗽无明显改变。在入院第 1617 天，患儿出现了多饮
10、、多尿，未引起重视。第 20 天早上发现患儿精神软、呻吟、气促和脱水容貌。动脉血气分析和电解质示伴阴离子间隙增宽的严重代谢性酸中毒（pH 6.965，HCO3-3.3mmol/L ，SBE-26.3mmol/L，阴离子间隙33.3mmol/L，K+4.7mmol/L，Na+129mmol/L，Cl-97mmol/L） ，经苏打纠酸 1 次效果不显著，阴离子间隙反而上升到37.5mmol/L。再测血糖和血酮分别为 31.2 和 4.7mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c） 、血胰岛素和 C 肽分别为 7.2%（正常范围） 、4.3mmol/L（正常低限）和 0.6mmol/L（正常低限） ，马
11、上予以胰6岛素和生理盐水治疗，气促、呻吟和脱水等表现马上得到改善。由于新皮疹仍有出现，在入院第 25 天我们应用了大剂量丙种球蛋白（1.0g/kg） ，此后病情明显好转：咳嗽消失，陈旧皮疹出现大量蜕皮（图 1） ， GPT 恢复正常、无新鲜皮疹出现，无多饮或多尿等，患儿住院 45 天后出院，出院时皮肤色素仍较深，胰岛素应用剂量是上午和下午分别皮下注射诺和林 30R（30%短效和 70%中效的胰岛素混合试剂）10IU 和 4IU。出院后患儿病情稳定，1 个月后复查 HbA1c 为 7.3，眼底检查未发现异常，皮肤仍较黑（图2） 。2 讨论AHS 在服药患儿发生率约为 1/10001/100001
12、 。本例患儿在服用苯巴比妥 13 天后出现发热、皮疹、非病毒性肝炎和血清 IgE 升高，斑片试验阳性，均符合 AHS 的典型表现1，2 ，可以确诊为苯巴比妥过敏综合征。当然处理这些典型表现外，白细胞增多或减少、淋巴细胞增多、嗜酸粒细胞增多、凝血功能紊乱、高胆红素血症、肾炎、心肌炎、抗利尿激素分泌异常也有报道735 。 值得注意的是本例患儿在发病 4 周左右出现多饮、多尿、明显的脱水伴阴离子间隙增宽的严重代谢性酸中毒和高血糖。虽然应用肾上腺皮质激素和输液也可导致血糖升高6，7 ，然而依据增高的血酮和 HbA1c、下降的胰岛素和 C 肽可以肯定患儿患了T1DM，也称胰岛素依赖型糖尿病（insuli
13、n dependent diabetes mellitus，IDDM） 。查阅中英文文献，仅曾报道有 1 例与 AHS 相关的成人爆发性 T1DM，其抗癫痫药物为卡马西平8 ，这是第一篇关于苯巴比妥过敏导致儿童 T1DM 的报道。由于入院时血糖和血气分析正常、HbA1c 轻度升高、多饮和多尿在入院 23 周才出现，进展迅速，我们推测患儿 T1DM 与苯巴比妥过敏综合征有关。 AHS 的发病机理还不很明了，许多研究认为 AHS 的多脏器损伤是免疫介导的，特别是药物特异性的 T 淋巴细胞911 ；而T1DM 一般也被认为是 T 淋巴细胞介导的疾病，是 Th1 和 Tc 细胞对自身胰岛攻击的结果12
14、，13 ，因此我们推测药物引起的免疫异常，特别是 T 淋巴细胞，在 AHS 相关的 T1DM 中起重要作用，当然嗜酸粒细胞和(或) 环氧化物水解酶解毒功能异常也可能参与致病14，15 。8本例患儿在停用苯巴比妥后，发热仍持续数周、肝功能继续恶化，在发病 4 周左右出现糖尿病表现，而且在典型糖尿病表现出现 4 天后才被确诊，早期诊断和治疗对预防和减轻多脏器损伤十分必要。对于严重 AHS 全身应用肾上腺皮质激素是必要的，在本例患儿治疗过程中，直到大剂量丙种球蛋白应用后，病情才明显好转，这提示大剂量丙种球蛋白治疗严重的 AHS 是有效和必要的。由于胰岛 细胞再生能力差，我们推测该患儿需要终身胰岛素替
15、代治疗。总之，虽然 AHS 发生率很低，但在服用芳香族抗惊厥药（包括苯巴比妥）患者出现其他原因不能解释的多脏器损伤时要注意AHS 可能，治疗 AHS 患者时还要注意其胰岛 细胞同时受损可能。(本文图片见封三) （略）【参考文献】91 Vittorio CC, Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med，1995，155: 2285-2290.2 Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: inc
16、idence, prevention and management. Drug Saf，1999，21:489-501.3 Bessmertny O, Hatton RC, Gonzalez-Peralta RP. Antiepileptic hypersensitivity syndrome in children. Ann Pharmacother，2001，35:533-538.4 Zaidi AN. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome leading to reversible myocarditis. Can J Clin Pharmacol，2005，12:33-40.5 Yamada N, Kaneko K, Saito Y, et al. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome w
