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1、恶性黑色素瘤 概述 l好发于白色人种 我国的发病率并不高 l59 580的新发病例 7770死于该病 2005 l发病率上升 男性上升最快 女性仅次于肺癌 l发病中位年龄 45 55岁 发病因素 l紫外线照射 l先前存在的黑色素病变 如结构不良痣 l遗传因素 l外伤 l内分泌 l化学致癌物质 l免疫缺陷 临床表现 l雀斑型 占10 15 多见于60 70岁 女性较多 好发于头 颈 手背等暴露部位 为4型中恶性程度最低的一种 较大的 平的棕黄色或棕色病灶 l表浅蔓延型 最多见 约占70 好发于50岁左右 无性别差异 女性多发于肢体 男性多发于躯干 其恶性程度介于雀斑型和结节型之间 略隆起的色素性
2、损害 边界不规则 色素不均匀 呈混杂颜色 临床表现 l结节型 占12 左右 平均发病年龄50岁左右 男女比例为2 1 好发于背部 垂直生长为其唯一生长方式 4型中最恶性的一型 灰色带有桃红色彩的结节 当病灶继续生长时其颜色变成蓝黑色 并较早发生溃疡和淋巴结转移 l肢端色斑样黑色素瘤 主要发生于手掌 脚底及甲下 有辐射生长期和垂直生长期两个过程 辐射生长期的病灶镶嵌棕黄 棕褐或黑色 并不高出皮面 辐射生长期持续1年左右 如不及时处理 病灶呈结节状隆起 提示进入垂直生长期 淋巴结转移率增加 预后差 镜下肿瘤浸润深度 Clark lI 肿瘤局限于表皮的基底膜内 原位黑色素瘤 lII 肿瘤已穿透基底膜
3、 但仅浸润至真皮乳头层 lIII 肿瘤沿真皮乳头层和网状层积聚 lIV 肿瘤已浸润真皮网状层 lV 肿瘤浸润至皮下组织 带有主观性 如真皮乳头层和网状层无明确界限 III IV缺乏衡量标准 Breslow l目镜测微器直接测量肿瘤厚度 l估计预后 0 75 mm 0 76 1 5 mm 1 51 4 00 mm 4 00 mm l亦有其他分档 AJCC Staging American Joint Committee on Cancer TNM分期 l该领域主要的进展 AJCC的新的分期系统 前哨淋巴结活检的应用 lI期至III期的局限性恶黑分期中主要的进展有 Breslow肿瘤厚度和有否溃疡
4、应用于T分期 Clark分期仅应用于肿瘤厚度 1 0mm的分期 受累的淋巴结数目和是否临床可扪及应用于N分期 卫星灶或肿瘤与淋巴结中途转移病灶包括于N分期 生存曲线 Balch CM et al J Clin Oncol 2001 19 3635 预后因素 l原发病灶 肿瘤厚度 溃疡 浸润水平 l淋巴侵犯 淋巴结转移数目 l远处转移 血LDH水平 淋巴结阳性数目 Balch CM et al J Clin Oncol 2001 19 3622 转移部位 Balch CM et al J Clin Oncol 2001 19 3622 辅助治疗 l化疗 无益处 l生物治疗和化疗联合 等待 SWO
5、G 0008 HD IFN CVD l免疫治疗 辅助免疫治疗 l高剂量 IFN l低剂剂量 IFN lIL 2 lTretinoin lGM CSF l l 肿肿肿肿瘤疫苗瘤疫苗 辅助免疫治疗 l高剂量 IFN l低剂剂量 IFN lIL 2 lTretinoin lGM CSF l肿肿瘤疫苗 Patients with Stage B Melanoma N 280 Observation n 137 High dose IFN n 143 ECOG 1684 Kirkwood JM et al J Clin Oncol 1996 14 71 Regimen 20 MU m2 IV 5 day
6、s week 4 weeks 10 MU m2 SC TIW 48 weeks 疗效 RFS Relapse free survival OS Overall survival Kirkwood JM et al J Clin Oncol 1996 14 71 毒性 l治疗延迟 中断 50 l 度毒性 76 l危及生命毒性 9 l2 例患者因肝功能衰竭死亡 Kirkwood JM et al J Clin Oncol 1996 14 71 ECOG 1690 Observation n 212 Low dose IFN n 215 High dose IFN n 215 Patients wi
7、th Stage B Melanoma N 642 Regimen Low dose IFN 3 MU d SC TIW 2 years Kirkwood JM et al J Clin Oncol 2000 18 2444 疗效 RFS Relapse free survival OS Overall survival Kirkwood JM et al J Clin Oncol 2000 18 2444 毒性 Kirkwood JM et al J Clin Oncol 2000 18 2444 Patients with Stage B Melanoma N 880 GMK vaccin
8、e n 440 High dose IFN n 440 ECOG 1694 Kirkwood JM et al J Clin Oncol 2001 19 2370 Regimen 20 MU m2 IV 5 days week 4 weeks 10 MU m2 SC TIW 48 weeks 疗效 RFS Relapse free survival OS Overall survival Kirkwood JM et al J Clin Oncol 2001 19 2370 EORTC 18952 Observation n 279 Intermediate dose IFN n 553 Hi
9、gh dose IFN n 556 Patients with Stage B Melanoma N 1388 Regimen IFN 10 MU m2 IV 5 days week 4 weeks 10 MU d SC TIW 1 years or 5 MU d SC TIW 2 years Eggermont AM et al Lancet 2005 366 1189 疗效 DMFI distant metastasis free interval OS Overall survival Eggermont AM et al Lancet 2005 366 1189 毒性 Eggermon
10、t AM et al Lancet 2005 366 1189 比较 RFS Relapse free survival OS Overall survival 辅助免疫治疗 l高剂量 IFN l低剂剂量 IFN lIL 2 lTretinoin lGM CSF l肿肿瘤疫苗 Patients with Node positive Melanoma N 444 Observation n 219 Low dose IFN n 225 WHO 16 Cascinelli N et al Lancet 2001 358 866 Regimen 3 MU m2 SC TIW 3 years Casc
11、inelli N et al Lancet 1994 343 913 疗效 RFS Relapse free survival OS Overall survival Cascinelli N et al Lancet 1994 343 913 Cascinelli N et al Lancet 2001 358 866 Patients with Stage B Melanoma N 674 Observation n 336 Low dose IFN n 338 UKCCR Hancock BW et al J Clin Oncol 2004 22 53 Regimen 3 MU m2 S
12、C TIW 2 years 疗效 RFS Relapse free survival OS Overall survival Hancock BW et al J Clin Oncol 2004 22 53 辅助免疫治疗 lHigh dose IFN lLow dose IFN lIL 2 lTretinoin lGM CSF lTumor vaccine Patients with T3 4N0M0 Melanoma N 223 Observation n 110 Low dose IFN IL 2 n 113 德国一项研究 Hauschild A et al J Clin Oncol 20
13、03 21 2883 方案 IFN IL 2 lIFN 3 MU m2 SC days 1 5 week 1 IL 2 9 MU m2 SC days 1 4 week 2 IFN 3 MU m2 SC TIW weeks 3 6 Repeated for 8 cycles Hauschild A et al J Clin Oncol 2003 21 2883 疗效 RFS Relapse free survival OS Overall survival Hauschild A et al J Clin Oncol 2003 21 2883 辅助免疫治疗 l高剂量 IFN l低剂剂量 IFN
14、 lIL 2 lTretinoin lGM CSF l肿肿瘤疫苗 Patients with Stage A B Melanoma N 407 Low dose IFN Placebo n 201 Low dose IFN Isotretinoin n 206 德国研究 Richtig E et al J Clin Oncol 2005 23 8655 方案 IFN Isotrenoin lIFN 3 MU m2 SC TIW 2 years Isotrenitoin 20mg 30mg QD 2 years 20mg for pts 73kg 30mg for pts 73kg Richti
15、g E et al J Clin Oncol 2005 23 8655 疗效 RFS Relapse free survival OS Overall survival Richtig E et al J Clin Oncol 2005 23 8655 辅助免疫治疗 l高剂量 IFN l低剂剂量 IFN lIL 2 lTretinoin lGM CSF l肿肿瘤疫苗 GM CSF 肿肿瘤疫苗 l促树突细胞的增殖 成熟和迁移 l诱导T细胞介导的 免疫应答 l等待 ECOG 4697 GM CSF vs 观察 l无生存益处 l购买不到 l等待与其他药物联合 的研究 转移后的治疗 单药有效细胞毒药物
16、 常用方案 l单药 Dacarbazine Temozolomide l联合化疗 CDB DDP DTIC BCNU CDBT DDP DTIC BCNU TAM CVD DDP VLB DTIC TAM Patients with Advanced Melanoma N 184 DDP DTIC BCNU n 92 DDP DTIC BCNU TAM n 92 NCI Study Creagan ET et al J Clin Oncol 1999 17 1884 方案 lCDB DDP DTIC BCNU DDP 25mg m2 days 1 3 DTIC 220mg m2 days 1 3 BCNU 150mg m2 day 1 every other day lDDP DTIC BCNU TAM TAM 20mg QD Repeated every 3 wks Creagan ET et al J Clin Oncol 1999 17 1884 疗效 ORR overall response rate TTP time to progression OS overall sur
