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1、重大药害事件 Any injury resulting from medical interventions related to a drug 定义 WHO统计 死亡5200万 年 药害占1 7 我国 住院5000万 年 药害250万 死亡19 2万 严重损害 50万 药害事件泛指由药品使用导致的患者生命或身体 健康损害的事件 包括药品不良反应以及其他一 切非预期药物作用导致的意外事件 相对于药品不良反应 药害事件概念的内涵和外 延都被扩大 国际上将其定义为 any injury resulting from medical interventions related to a drug 意
2、即药害 既包括非人为过失的不良反应 也包括人为过失 导致的其他负面药物作用 国内十大药害事件 事件损害原因后果 梅花K事件 胃痛 呕吐 浑身乏力 肾小 管功能障碍综合症 非法添加的四环素成分中毒128人 关木通事件肾衰竭 尿道癌症马兜铃酸导致肾损害致病人数约10万人 奥美定事件 炎症 感染 硬结 团块 质 硬 变形 移位 残留等 聚丙烯酰胺水凝胶在体内降解成单体 丙烯酰胺 具有神经毒性 生殖毒性 致癌性 发病率为7 75 亮菌甲素注射液事 件 肾功能急性衰竭 齐二药 以工业原料二甘醇冒充药用 辅料丙二醇 13人死亡 鱼腥草注射剂事 件 多种严重不良反应 提取时非活性成分无法除尽 导致过 敏 致
3、病人数难以估量 对中 药制剂巨大打击 辛弗 欣弗 事件 胸闷 心悸 寒战 肾区疼痛 腹泻 恶心 呕吐 过敏性 休克 肝肾功能损害 未按批准的工艺参数灭菌病例93例 死亡11人 甲氨蝶呤事件 四肢疼痛 乏力 进而行走困 难 操作失误致多个批次药品被硫酸长春 新碱污染 长春新碱注入体内后 对 身体的中枢神经系统造成严重损害 130多位患者 受到严重 的神经系统和行走功能损 害 博雅人免疫球蛋白 事件 静注后死亡未知成谜 南昌大学第二附属医院6 例死亡病例 刺五加注射液事件 周身不适 恶心 胸闷 发冷 呕吐 昏迷 血压降低 甚 至死亡 昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射 液被雨水浸泡 使药品受到细菌污
4、染 15人患病 7人死亡 糖脂宁事件 血糖下降过快 严重低血糖 造成其心 肺 脑功能不可逆 的损伤直至死亡 非法添加 格列本脲 等化学药物 11人患病 2人死亡 仅 喀什地区 药害案例 反应停事件 Thalidomide Tragedy 反应停简介 反应停 Thalidomide 其他名称 沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮 主要成分 苯酞茂二酰亚胺 性状 片剂 分子式 C13H10N2O4 功能主治 为一种镇静剂 sedative 对于各型 麻风反应如发热 结节红斑 神经痛 关节痛 淋巴结肿大等 有一定疗效 对结核样型的麻风 反应疗效稍差 对麻风本病无治疗作用 可与抗 麻风药同用以
5、减少反应 不良反应 本品有强烈致畸作用 Teratogenic effect 妊娠妇女禁忌 Contraindication for pregnant women 非麻风病病人不应使用此药 不良反应有口干 头昏 倦怠 恶心 腹痛 面部浮肿等 反应停事件 上世纪60年代前后 欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠 反应 Pregnancy reaction 它成了 孕妇的理想选择 许多出生的婴儿都是短肢畸形 形同海豹 被称为 海豹肢畸形 phocomelia 1961年 这种症状终于被证实是孕妇服用 反应停 所导致的 于是 该药被 禁用 然而 受其影响的婴儿已多达1 2万名 经过媒体
6、的进一步披露 这起丑闻的产生是因为在 反应停 出售之前 有关 机构并未仔细检验 其可能产生的副作用 记者的发现震惊了世界 引起了公 众的极大愤怒 并最终迫使沙立度胺 Thalidomide 的销售者支付了赔偿 反应停 被大量生产 销售 仅在联邦德国就有近100万人服用过 反应停 其每月销量达到了1吨的水平 在联邦德国的某些州 患者甚至不需要医生处 方就能购买到 反应停 2020世纪最严重的药害惨案世纪最严重的药害惨案 致病原因 致畸原因是沙利度胺左旋体易发生酶促反应水解产生苯二甲酰谷氨 酸 其会渗入胎盘干扰胎儿叶酸生成而致畸 而右旋体不会 左旋体 镇静 治疗麻风病 骨瘤 止孕吐 致畸 右旋体
7、镇静 治疗麻风病 骨瘤 止孕吐 不致 畸 The cause of malformation is that Thalidomide levorotatory are prone to enzymatic hydrolysis to produce benzodiacylglutamic acid which can infiltrate into the placenta and interfere with folic acid production while lextrotatory do not 美国女英雄 Frances Kelsey 1960年9月 负责受理反应停上市申请的美国
8、FDA官员Frances Kelsey怀疑该药对 孕妇有不 良反应而影响胎儿的发育 尽管当时制药公司答复他们已经研究了该药 对怀孕大鼠和孕妇的影响 未发现问题 但 是Frances Kelsey坚持要更多的研究数据加以 证明 妇女权益组织也纷纷向她施压 认为 她不应该阻挡这一救女性妊娠反应于水火的 良药上市 直至事件发生 美国因此而避免了短肢畸形 婴儿的大量出生 为此 Frances Kelsey荣获了肯尼迪总统颁发 的奖章 反思与教训 科学的落后 Scientific backwardness 在当时 一方面 科学界 尚不知手性化合物之间会存在巨大差异 另一方面 即使知道它们 的差异 由于检
9、测手段的落后 也无法分辨哪个是左手化合物 哪 个是右手化合物 审批制度不完善 The examination and approval system is imperfect 由于生产商急功近利 没有做任何的人体实验 仅仅在小鼠身上 草草试验 同时 厂商也刻意隐瞒了药物的一些副作用 便酿成了 1 2万畸形儿的悲剧 在新药审批环节绝 不可马虎 这也是国家出台GDP GMP GLP等 药品管理法规的原因 也是当今社会对于新药的研发审批上市有这 么多步骤和条件的原因 反思 教训 药害案例 关木通事件 马兜铃酸肾病事件 caulis aristolochiae manshuriensis CAM Ar
10、istolochic acid nephropathy 事件始末 成分 龙胆 木通 柴胡 黄芩 栀子 泽 泻 车前子 当归 地黄 性状暗黄色的水丸 味苦 主治 功能 清肝胆 利湿热 用于肝胆湿热 头 晕目赤 耳鸣耳聋 胁痛口苦 尿赤 湿热带下 用法 用量 口服 一次3 6克 一日2次 龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方 原配方的药味中有 木通 主要指 木通科的白木通或毛茛科的川木通 这两类木通均不含马兜铃酸 但在20世纪30年代 东北盛产的关木通首次进入关内 并逐渐占领了 市场 到了80年代已被全国广泛应用 于是白木通退出市场 难以寻 觅 1990年的 中国药典 卫生部干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类
11、木通 全部枪毙 关木通成了 木通族 惟一合法的身份 悲剧进一步深化 白木通 不含马兜铃酸 关木通 关木通含有马兜铃酸 Aristolochic acid 对肾脏 有较强的毒性 可以损害肾小 管功能 导致肾功能衰竭 kidney failure 中毒症状表现为上腹不适 继而呕吐 头痛 胸闷 腹胀隐痛 腹泻 或面部 浮肿 尿频 尿急 逐渐周身浮肿 神 志不清等 中毒主要原因为过过量服用和久服 事件结果事件结果 2003年前 国内马兜铃酸肾病的患者已经大面积存在 但因为个案的分散 性 人们没有把事件系统的联系在一起思考 2003年2月 新华社记者朱玉 龙胆泻肝丸是清火良药还是 致病 根源 等系列报道
12、 顿时震惊了国家药监局和众多的 龙胆丸 受害者 北京市2003年受理的马兜铃酸肾病索赔案不下7起 2004年2月 长期服用龙胆泻肝丸致病的吴淑敏等28人 集体起诉拥有335 年历史的老字号 北京同仁堂 但大部分的索赔诉求 最后均以碰壁或 者败诉告终 同仁堂认为 自己不该是起诉的主体 因为 在龙胆泻肝丸事件上为消费者尽到了 法定的责任和义务 他们生产的龙胆泻肝丸是严格按照 中国药典 配方的 2003年4月1日 国家药监局印发 关于取消关木通药用标准的通知 决 定取消关木通的药用标准 龙胆泻肝丸等 关木通制剂 必须凭医师处方 购买 责令该类制剂的生产限期用木通科木通替换关木通 后来的2005年版
13、中国药典 已不再收载关木通 广防己 青木香三个品 种 均含马兜铃酸 评论评论 与反思 1990版 中国药典 将古方龙胆泻肝丸中的木通以关木通替换 虽然存在历史沿袭的因素 当时卫 生部领导 下的药典委员 会也难辞其咎 更叹息后来的药监 在药品注册中过之而无不 及 在研究中草药有效成分及药理活性的同时 应加强对中 草药有毒成分的研究与关注 确保中草药的安全使用 中国药典 应在科学论证 的基础上及时修订 才能起 到保障人民用药的安全 有效的作用 中草药实 施 GDP 是杜绝类 似悲剧重演的必要措施 是实现 中药现 代化 国际化的前提条件 药害案例 鱼腥草注射剂事件 Houttuynia inject
14、ion incident 成份 鲜鱼 腥草 性状 本品为微黄色或几乎无色的澄 明液体 功能主治 清热 解毒 利湿 用于肺 脓疡 痰热咳嗽 白带 尿路感染 痈疖 用法用量 静脉滴注 一次20 100ml 用5 10 葡萄糖注射液稀释后应用 或遵医嘱 鱼鱼腥草注射液的发发展 早在上世纪60年代 我国科技人员即开始鱼腥草注射剂的研 制 70年代开发成功并上市使用 辉辉 煌 史 该药 是临床常用抗菌药物 在抗病毒 退热等方面疗效可 靠 速度快 具有不产生抗药性 价格低廉等优点 被称作 中药抗生素 Chinese medicine antibiotic 这被视为传统 中 药发 展为现 代中药制剂的成功典
15、范之一 2003年 非典 Severe acute respiratory syndrome SARS 期间 鱼腥草注射液是卫生部从上万种中药中推荐的8种抗SARS中 药之一 之后又被推荐用于抗击禽流感 由于是为数不多疗 效确切的药物之一 功勋卓著 曾被誉称为 非典功臣 鱼鱼腥草注射液的发发展 衰 退 史 2003年8月 国家药品不良反应监测 中心在第四期 药品不良反应 信息通报 中通报了鱼腥草注射液的严重不良反应 2006年2月22日 浙江省金华市一4岁女孩 因治疗呼吸道感染 RTI respiratory tract infection 在静脉滴注鱼腥草注射液过程中出 现抽搐昏迷 Conv
16、ulsions coma 的严重不良反应 后昏迷达3个多月 经抢救脱离危险 3月9日 金华市全市范围叫停同一批次的鱼腥草 注射液 2006年4月8日 湖北省汉阳市一3岁男孩在静脉滴注鱼腥草注射液 过程中出现了过敏性休克 anaphylactic shock 的不良反应 导致死亡 5月28日 武汉市卫生局紧急发文 要求有心脏病史 药物过敏 史者和10岁以下患儿 暂停使用鱼腥草类注射剂 2006年6月1日 国家局印发 关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7 个注射剂的通告 决定暂停使用和审批鱼腥草类的7个注射剂 真正原因 鱼腥草注射液由中药鱼 腥草提取制成 和所有的中药注射液一 样 鱼腥草注射液经过 人工提取时 受技术限制难以达到纯制 剂的要求 植物蛋白无法除尽 容易造成过敏反应 并且没有引起有关部门的足够重视 所以才酿成了今天的悲剧 严严重影响 鱼腥草紧急叫停后 100余家鱼腥草注射 剂生产厂家处于停产或半停产状态 直 接经济损 失20亿 大部分以此产品为主 的企业面临倒闭 至少4万名员工将失业 10万名种植鱼腥草的山区农民将失去经 济收入 累同该事件前后发生的刺五加 双黄连 清开灵等中药注
