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1、第二章 冷冻干燥基础理论第二章 冷冻干燥基础理论第一节 冷冻干燥的原理一、冻干的概念、目的及应用冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠
2、真空的状况下达到的。真空冷冻干燥技术主要应用于：(1) 热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；(2) 为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；(3) 以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；(4) 在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。 以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；(5) 超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。二、冷冻干燥的原理及优点1、 水的状态平衡图物质有固、液、汽三态，物质的
3、状态与其温度和压力有关。图1-1示出水（H2O）的状态平衡图。图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线和升华线。此三条曲线将图面分为、三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。曲线OB的顶端有一点K，其温度为374，称为临界点。若水蒸汽的温度高于其临界温度374时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。三曲线的交点O，为固、液、汽三相其存的状态，称为三相点，其温度为0.01，压力为610Pa。在三相点以下，不存在液相。 若将冰面的压力保持低于
4、610Pa，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成汽相，这一过程称为升华。 图2-1水的三相平衡图 真空冷冻干燥是先将湿料冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在较高的真空度下,使冰直接升华为水蒸气,再用真空系统中的水汽凝结器将水蒸气冷凝,从而获得干燥制品的技术。干燥过程是水的物态变化和移动的过程。这种变化和移动发生在低温低压下。因此，真空冷冻干燥的基本原理就是低温低压下传质传热的机理。2、 冷冻干燥的优点冷冻干燥与常规的晒干、烘干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比，有许多突出的优点：（1） 冷冻干燥在低温下进行，因此在对于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类，不会发生变性或失去生物
5、活力。（2） 在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行。因此能保持原来的性状。（3） 在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的营养成分损失很小，适合一些化学制品、药品和食品的干燥。（4） 由于在冻结的状态下进行干燥，因此制品的体积、形状几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。（5） 在真空下进行干燥，物料处于高度缺氧状态下，容易氧化的物质得到了保护。（6） 干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不变质。 第二节 冷冻干燥的一般过程需要冻干的物品需配制成一定浓度的液体，为了能保证
6、干燥后有一定的形状，一般冻干产品应配制成含固体物质浓度在4%25%之间的稀溶液，以浓度为10%15%最佳。这种溶液中的水，大部分是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少部分是以分子吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的结合水。固定于生物体和细胞中的水，大部分是可以冻结和升华的自由水，还有一部分不能冻结、很难除去的结合水。冻干就是在低温、真空环境中除却物质中的自由水和一部分的吸附于固体晶格间隙中的结合水。因此，冷冻干燥过程一般分三步进行，即预冻结、升华干燥（或称第一阶段干燥）、解析干燥（或称第二阶段干燥）。一、预冻结预冻就是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与干燥前相同的形态，
7、防止抽空干燥时起泡、浓缩和溶质移动等不可逆变化发生，尽量减少由温度引起的物质可溶性减少和生命特性的变化。1、 预冻的方法溶液的预冻方法有两种：冻干箱内预冻法和箱外预冻法。箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进行冷冻，大量的小瓶和安瓶进行冻干时为了进箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓶分放在若干金属盘内，再装进箱子，为了改善热传递。有些金属盘制成可抽活底式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不可抽底的盘子，要求盘底平整，以获得产品的均一性。采用旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进行冷冻。箱外预冻法有二种方法。有些小型冻干机没有进行预
8、冻产品的装置，只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进行预冻。另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状结构，然后再进入冻干箱内。 图2-2旋转型冷冻还有一种特殊的离心式预冻法，离心式冻干机就采用此法。利用在真空下液体迅速蒸发，吸收本身的热量而冻结。旋转的离心力防止产品的气体逸出，使产品能“平静地”冻结成一定的形状。转速一般为800转/分左右。 图23 靠离心或旋转液体形成楔状或壳状2、 预冻的过程：水溶液温度降到一定时，根据溶液共晶浓度，浓度淡溶液里开始结冰，这个温度就叫结冰点。一般来说结冰点受浓度的支配与浓度一起下降。溶液温度低于结冰点时，溶液中的一部分会结晶析出，剩下的溶液浓度将会
9、上升，就这样结冰点下降，接着继续冷却，冰结晶随着冷却而增加，剩下的溶液浓度随之而增大。可是温度降到某一点时剩下的溶液就全部冻结，这时的冻结物里混杂着冰晶体，这时的温度就是共晶点。 溶液需过冷到冰点以后，其内产生晶核以后，自由水才会开始以冰的形式结晶，同时放出结晶热使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度的增加，当浓度达到共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就会全部冻结。溶液结晶的晶粒数量和大小除了与溶液本身的性质有关以外，还与晶核生成速率和晶体生长速率有关。而晶核生成速率和晶体生长速率这两个因素又是随温度和压强的变化而变化的，因此，我们可以通过控制温度和压强来控制溶液结晶的晶粒数量和大小
10、。一般来说，冷却速度越快，过冷温度越低，所形成的晶核数量越多，晶体来不及生长就被冻结，此时所形成的晶粒数量越多，晶粒越细；反之晶粒数量越少，晶粒越大。晶体的形状也与冻结温度有关。在0oC附近开始冻结时，冰晶呈六角对称形，在六个主轴方向向前生长，同时，还会出现若干副轴，所有冰晶连接起来，在溶液中形成一个网络结构。随着过冷度的增加，冰晶将逐渐丧失容量辨认的六角对称形式，加之成核数多，冻结速度快,可能形成一种不规则的树枝型，它们有任意数目的轴向柱状体，而不象六方晶型那样只有六条。图2-4冷冻干燥碎片，表示冰升华后空隙（无比例） 生物体液（如血液血浆、肌肉浆液、玻璃体液等）结冰形成的结晶单元，往往与单
11、一成分的水溶液形成的冰晶类型相似。结晶类型主要取决于冷却速度和体液浓度，例如血浆、肌肉浆液等在正常浓度下结冰时，在较高零下温度、慢冷却速度下形成六方结晶单元，快速冷却至低温时形成不规则树枝状晶体。细胞悬浮液（如红血球、白血球、精子、细菌等悬浮于蒸馏水、血浆或其他悬浮介质中），在高零下温度缓慢结冰时，悬浮液中大量的冰生长，将细胞挤在两冰柱之间的狭窄管道中，管道内的悬浮介质因水析出结冰而溶质浓缩，细胞内的水通过细胞膜渗透出细胞，又造成细胞内溶质的浓缩。与此同时，胞外冰的生长，还将迫使细胞物质体积缩小、变形。但此时细胞内不结冰。当在低温下快速结冰时，则细胞内将形成胞内冰。冰的大小、形状和分布与冷却速
12、度、保护剂的存在与否、保护剂的性质以及细胞内水的含量有关，一般说来，冷却速度越快、温度越低，细胞内形成的冰越多。悬浮液中添加非渗透性保护剂，可以使快速结冰时细胞内形成的冰数目减少。 溶液结晶的形式对冻干速率有直接的影响。冰晶升华后留下的空隙是后续冰晶升华时水蒸气的逸出通道，大而连续的六方晶体升华后形成的空隙通道大，水蒸汽逸出的阻力小，因而制品干燥速度快，反之树枝形和不连续的球状冰晶通道小或不连续，水蒸汽靠扩散或渗透才能逸出，因而干燥速度慢。因此仅从干燥速率来考虑，慢冻为好。此外，冻结的速率还与冻结设备的种类、能力和传热介质等有关。预冻会对细胞和生命产生一定的破坏作用，其机理是非常复杂的，一般认
13、为，预冻过程中水结冰所产生的机械效应和溶质效应是引起生化药品在冻干过程中失活或变性的重要因素。机械效应是指水结冰时体积增大，致使活性物质活性部位中一些弱分子力键受到破坏，从而使活性损失；溶质效应是指水结冰以后引起溶质浓度上升以及由于各种溶质在各种温度条件下溶解度变化不一致引起pH值的变化，导致活性物质所处的环境发生变化而造成失活或变性。对这种现象可采用下列措施解决：预冻采用速冻法，先将搁板温度降至45OC，再放入产品急速冷冻，形成细微冰晶，使其来不及产生机械效应。选用缓冲剂时要选用溶解度相当的缓冲配对盐。加入产品保护剂。升华阶段时间的长短与下列因素有关： 产品的品种：共熔点温度较高的产品容易干
14、燥，升华的时间短些； 每瓶内的装量（正常的干燥速率大约为1mm/h）、总装量、玻璃容器的形状、规格； 升华时提供的热量； 冻干机本身的性能。二、升华干燥（第一阶段干燥）升华干燥也称为第一阶段干燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸汽的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在生物制品干燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。产品在升华干燥时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收67
15、0卡左右的热量。因此升华阶段必须对产品进行加热。当冻干箱内的真空度降至10Pa（可根据制品要求而定）以下，就可以开始给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进行。第一阶段升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，大部分的水在这一阶段被升华。若控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不相同、配方各不同、离子浓度各不相同，对赋形剂选择和用量要求各不一样，若控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为结构疏松、易于溶解的网状结构，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进行，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有一定的误差。可以利用气压测量法来确定升华时产品的温度，把冻干箱和冷凝器之间的阀门迅速地关闭12秒的时间（切不可太长）。然后又迅速打开，在关闭的瞬间观察冻干箱内的压强升高情况，计下压强升高到某一点的最高数值。从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应数值，这个温度值就是升
