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1、淋巴瘤完全缓解后的维持治疗 夏忠军中山大学肿瘤医院化疗科 滤泡性淋巴瘤 典型免疫表型 CD10 CD23 CD20 CD43 CD5 周期素D1 分子遗传学检测 抗原受体 bcl 2重排细胞遗传学 FISH检测 t 14 18 2 惰性淋巴瘤患者的生存 斯坦福经验 1960 1996 AdaptedfromHorning SeminOncol 1993 20 suppl5 75 患者 年 1987 19961976 19861960 1975 100 60 40 20 0 80 0 3 Horning SeminOncol1993 20 5Suppl 5 75 88 患者 1987 19961
2、976 19861960 1975 5 year80 10 year60 15 year45 年 100806040200 051015202530 中位生存 11年 滤泡性淋巴瘤患者的生存 斯坦福大学回顾 1960 1996 一线诱导治疗 三个随机对照的临床试验 M39021研究R CVPvsCVPGLSG2000研究R CHOPvsCHOPM39023研究R MCPvsMCP R CVP 中位34月 CVP 中位15月 probability p 0 0001 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 06121824303642485460 月 CVP 美罗华治疗初
3、治滤泡性淋巴瘤 疾病进展时间 TTP 随访53月 Solal Celigny etal Blood2005 106 Abs 350 CVP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 无病生存时间 DFS 随访53月 Marcus etal Blood2006 Abs 481 probability 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 0 60 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 66 72 p 0 0001 月 R CVP 中位未达到 CVP 中位21月 probability p 0 0553 1 00 90 80 70 60 50 40 3
4、0 20 10 06121824303642485460 月 CVP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 总生存 OS 随访53月 p 0 029 Marcus etal Blood2006 Abs 481 CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 治疗失败时间 TTF 随访4年 Probability CHOP 中位29月 R CHOP 中位60月 p 0 0001 年 Buske etal Blood2006 482 CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 无进展生存时间 PFS 随访4年 Probability CHOP 38 R CHOP 62 p 0 0001 Buske etal Blood20
5、06 482 CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 总生存 OS 随访4年 Buske etal Blood2006 482 Probability CHOP 81 R CHOP 90 p 0 039 95 90 MCP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 无进展生存率 PFS 随访48月 1 00 750 50 250 0102030405060 月 R MCP3年77 4 MCP3年44 p 0 0001 probability R MCP4年71 MCP4年40 HeroldM etal Blood2006 484 MCP 中位29月 R MCP 中位未达到 MCP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤
6、总生存率 OS 随访48月 1 00 750 50 250 0102030405060 月 P 0 016 R MCP3年88 MCP3年74 probability R MCP4年87 MCP4年74 HeroldM etal Blood2006 484 病例一 女性 65岁 颈部 腋窝 腹股沟多处浅表淋巴结肿大3年 病理活检NHL 滤泡性II级 CT PET纵隔巨大肿物 腹膜后淋巴结肿大 BM穿刺发现幼稚淋巴细胞35 LDH450U L 诊断 NHL FLIV期FLIPI4分 治疗方案选择 观察和等待CVPR CVPR CHOP单药R侵犯野放射治疗 实际治疗方案 CVP6次后取得CRu10
7、月后再度出现淋巴结肿大转来我院 再次活检证实仍为NHL FLII级NHL FL治疗后复发 挽救方案选择 CVPR CVPR CHOP单药RR HD chemotherapy 实际治疗方案 R CHOP2疗程后CR原方案巩固4疗程 下一步治疗选择 R 维持治疗 需R 维持治疗不需R 维持治疗 化疗治疗滤泡性淋巴瘤 无论怎样改变化疗方案 均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存 原因 滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多 化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞化疗不能使bcl 2 IgH 细胞转阴 即不能获得分子学缓解80 90年代 滤泡性淋巴瘤的治疗策略 观望等待 watch wait 直至疾病进展 21 免疫化疗治疗滤
8、泡性淋巴瘤 是否可以提高临床疗效 缓解率 尤其是完全缓解率 无进展生存 无事件生存 总生存是否可以获得分子学缓解 是否有治愈的可能 22 2007版NCCN推荐的FL治疗策略 一线治疗环磷酰胺CHOP 利妥昔单抗CVP 利妥昔单抗F FND 利妥昔单抗利妥昔单抗维持治疗 23 FL 三个治疗方案长期随访结果 HeroldM etal AnnOncol2005 16 Suppl 5 V51 21 Abs 60 HiddemannW etal Blood2005 106 Abs 3725 32 Solal Celigny etal Blood2005 106 Abs 350 24 染色体18q21
9、 bcl 2基因 染色体14q32 IgH基因 MBR t 14 18 bcl 2 JH mcr VHDHJH 14 18染色体易位 产生融合基因 导致bcl 2 FreedmanAetal Blood1999 94 3325 33 PCR阴性患者可获得长期生存 1 00 80 60 40 20 Probability 02468101214 年 PCR PCR 26 BM PB 76Atdiagnosis 66AfterCHOP Bcl 2 IgH cellspermillionnormalcells N 67Atdiagnosis 65AfterCHOP 37Afterrituximab
10、37Afterrituximab p 0 0001 10610510410310210110010 1 10610510410310210110010 1 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 分别在诊断 CHOP治疗后 利妥昔单抗治疗后的bcl 2 IgH 细胞的数量 27 滤泡性淋巴瘤为什么要开展维持治疗概念 滤泡性淋巴瘤的自然病程反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效 PR CR 保持并延长缓解状态 提高总生存时间 OS 1 3彻底清除微小病灶 MRD 延长无病生存时间 DFS 1GallagherC etal JClin
11、Oncol1986 4 1470 802WeisdorfD etal JClinOncol1992 10 942 73MontotoS etal AnnOncol2002 13 523 30 28 为什么只有利妥昔单抗适合开展维持治疗 防止复发 显著延长无病生存时间长期使用安全性良好单药治疗 使用便利 29 利妥昔单抗维持治疗的周期选择 500450400350300250200150100500 利妥昔单抗血浆浓度 g mL 12345678910111213141516 输注输注后输注后输注后 1 4周 一周一月三月 n 166 BerinsteinN etal AnnOncol1998
12、9 995 1001 在输注3月后 利妥昔单抗在外周保持有效浓度 1GhielminiM etal Blood2004 103 4416 232HochsterHS etal Blood2005 106 106a Abstract349 3vanOersMHJ etal Blood2006 利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤 显示生存优势 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 23 SAKK35 98研究 利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治 复发FL方案 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 4423 月 1 0 Probab
13、ility 0 0 0 8 0 6 0 2 0 4 48 42 36 30 24 18 12 6 观察中位 11 8月 利妥昔单抗维持中位 23 2月 p 0 024 4剂诱导治疗 4剂维持治疗 4剂诱导治疗 无事件生存时间延长11月 SAKK35 98研究 利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治 复发FL EFS GhielminiM etal Blood2004 103 4416 23 CVPx8周期 利妥昔单抗维持治疗 n 157 CVP后4周开始 4x每周1次 每6月重复1次 共4次 观察 n 148 CR PR SD n 322 随机 ECOG1496研究CVP诱导治疗后利妥昔单
14、抗维持治疗初治FL 方案 HochsterHS etal 2004ASCOAbstract6502 322位初治惰性淋巴瘤患者其中237位 78 具有FL组织学特征 1 00 80 60 40 20 ECOG1496研究CVP诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治FL PFS Probability HochsterHS etal al Blood2005 106 Abs 349 1 00 80 60 40 20 0123456 利妥昔单抗维持 91 观察 75 p 0 03 Probability 年 HochsterHS etal Blood2005 106 106a Abstract349 随
15、访42月总生存时间 ECOG1496研究CVP诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治FL OS 复发FL CHOP每21天1次 最大6个疗程 利妥昔单抗 CHOP每21天1次 最大6个疗程 随机化 观察 利妥昔单抗维持 利妥昔单抗 375mg m2每3个月1次持续2年或直至复发 CRPR EORTC20981研究CHOP R后利妥昔单抗维持治疗复发FL 方案 vanOersal Blood2005 106 Abs 353 利妥昔单抗维持中位 51 6月 观察中位 14 5月 p 0 0001 EORTC20981研究CHOP R后利妥昔单抗维持治疗复发FL 中位PFS 无进展生存时间延长36月 Pr
16、obability 1 00 80 60 40 20 vanOersal Blood2005 106 Abs 353 年 利妥昔单抗维持3年85 1 观察3年77 1 Overallsurvival p 0 011 EORTC20981研究CHOP R后利妥昔单抗维持治疗复发FL OS vanOersal Blood2005 106 Abs 353 年 CHOP诱导治疗 p 0 0001 年 012345 p 0 004 R CHOP诱导治疗 年 中位PFS 42 0月 中位PFS11 6月 中位PFS 23 1月 中位PFS 51 9月 012345 EORTC20981研究中位PFS 根据诱导治疗分组分析 1 00 80 60 40 20 1 00 80 60 40 20 Probability Probability vanOersal Blood2005 106 Abs 353 vanOersMHJ etal Blood2005 106 107a Abstract353 EORTC20981研究CHOP R后利妥昔单抗维持治疗复发FL 不良事件 利妥昔单抗维持治疗显著延长无进展
