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1、1 掌握 细胞识别抗原的特点 细胞活化的信号要求 CD4 及CD8 细胞介导的免疫效应及发生过程 了解 细胞活化信号转导过程及活化后基因表达 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 12章学习要求 2 第十二章T淋巴细胞介导的细胞免疫应答Tcellmediatedimmuneresponse 省高校免疫学重点实验室 3 机体受抗原刺激后 体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原 发生活化 增殖 分化 进而表现出一定生物学效应的全过程 适应性免疫应答 4 相关内容复习 T细胞的发育分化 表达一种功能TCR 经历两次生死选择 阳性和阴性选择 发生三次表型变化 双阴 双阳 单阳 T细胞表面重要的膜分子 TCR CD
2、3复合物 CD4和CD8 CD28 CTLA4 CD80 86 APC的概念 种类和特点 抗原提呈的MHC I类分子途径和MHC II类分子途径 5 6 7 概述 一 细胞免疫应答 T细胞介导的免疫应答 从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程 二 过程 三个阶段 T细胞特异性识别抗原阶段T细胞活化 增殖和分化阶段效应性T细胞的产生及效应阶段 8 抗原识别 antigenrecognition 初始T细胞膜表面的受体TCR与APC表面的抗原肽 MHC分子复合物特异结合的过程 T细胞特异活化的第一步 MHC限制性 MHCrestriction TCR在特异性识别APC所提呈的
3、抗原肽的过程中 必须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子 第一节T细胞对抗原的识别 9 一 APC向T细胞提呈抗原的过程 MHCII 肽 外源性抗原 CD4 Th细胞 APC MHCI 肽 内源性抗原 CD8 T细胞 APC 10 二 APC与T细胞的相互作用 一 T细胞与APC的非特异性结合 二 T细胞与APC的特异性结合 11 一 T细胞与APC的非特异性结合 粘附分子配对 作用可逆且短暂 T细胞从抗原肽 MHC复合物中筛选相应的特异性抗原肽 未能识别特异性抗原肽的T细胞与APC分离 再次进入淋巴细胞循环 相互选择 的过程 12 二 T细胞与APC的特异性结合 TCR CD3 肽 MHC
4、复合物CD4 CD8辅助受体 LFA 1 ICAM 1 共刺激分子 13 中心是TCR与抗原肽 MHC复合物 以及T的辅助分子 CD4 CD8分子 和相应配体 周边是粘附分子 APC与T细胞接触部位形成的特殊结构 免疫突触 又称T细胞突触 Tcellsynapse 免疫突触 immunologicalsynapse 14 免疫突触形成的三个阶段 免疫突触的特征和作用 增强TCR和抗原肽 MHC复合物相互作用的亲合力促进T细胞信号传导分子的相互作用 参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥 TCR CD3 抗原肽 MHCLFA 1 ICAM 1 CD45 16 第二节T细胞的活化 增殖和分化 17
5、一 T细胞活化的第一信号 二 T细胞活化的第二信号 三 细胞因子促进T细胞充分活化 一 T细胞活化涉及的分子 18 T细胞活化的第一信号 TCR MHC 肽 CD3分子的活化 ITAM酪氨酸磷酸化 Lck Fyn ZAP 70的活化 通过级联反应活化靶基因 形成应答的特异性 诱导表达高亲合力的IL 2R 特异性信号 Tcell APC 19 T细胞活化的第二信号 协同刺激分子的配对 正性信号 促进IL 2基因转录 稳定IL 2mRNA 抗原识别时缺乏第二信号 则导致T细胞无能 anergy 20 信号转导 TCR胞外区可识别抗原肽 但胞质区很短 需借助CD3 CD4 CD8和CD28等分子的辅
6、助才能将抗原刺激信号传递至细胞内部 二 T细胞活化的信号转导途径 21 T细胞活化信号的转导 TCR结合抗原肽 转录因子活化 22 抗原刺激 胞外 细胞内 细胞核 基因转录 执行效应 23 基因表达 IL 2基因 作为T细胞自分泌生长因子 IL 2基因的转录对T细胞的活化是必须的 临床应用的免疫抑制剂如环孢霉素A和FK506的作用机制就是抑制IL 2基因的转录 四 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 IL 2是参与了T细胞活化与增殖的最重要的细胞因子 IL 4 6 10 15 18等也发挥重要作用 IL 2受体的三种类型 未活化T细胞 IL 2选择性作用于活化T细胞 26 1 CD4 T细胞的增
7、殖分化 Th1 IL 12IFN IL 4 IL 2IFN IL 4IL 10 抑制 细胞免疫 体液免疫 Th0 Th2 Th细胞的分化 细胞因子促进Th细胞分化Th1和Th2细胞 记忆性T细胞 Th3 Th17细胞 Treg细胞 CD4 CD25 Foxp3 27 生物学效应是杀伤靶细胞 因此初始性CD8 T细胞比CD4 T细胞需要更强的共刺激信号 根据共刺激信号的来源 CTL的活化有两种方式 Th细胞依赖性Th细胞非依赖性 2 CD8 T CTL 细胞的增殖分化 28 CTL作用的靶细胞多低表达或不表达协同刺激分子 需要专职APC参与加工处理抗原 Th细胞分泌IL 2诱导CTL前体活化 T
8、h依赖性CTL细胞活化 2 CD8 T细胞的增殖分化 需要APC和Th1的辅助 29 2 CD8 T细胞的增殖分化 Th细胞非依赖性 高表达协同刺激分子的病毒感染的DC 无需Th细胞的辅助直接刺激CD8 T细胞分化为CTL 30 第三节T细胞的效应功能 三 记忆性T细胞 二 CTL细胞的效应功能 一 Th细胞的效应功能 Th1细胞的生物学活性Th2细胞的生物学活性Th17细胞的生物学特性 31 一 Th细胞的效应功能 Th1细胞的生物学活性介导细胞免疫主要清除胞内感染的病原体参与迟发型 IV型 超敏反应 1 Th1细胞对巨噬细胞的作用2 对淋巴细胞的作用3 对中性粒细胞的作用 32 激活巨噬细
9、胞 诱生巨噬细胞 募集巨噬细胞 IFN CD40L IL 3 GM CSF HSC TNF MCP 1 黏附分子 血管 T与M 提呈的Ag作用诱导其活化 Th1细胞的生物学活性1 Th1细胞对巨噬细胞的作用 IL 12 吞噬杀伤B提呈抗原 放大Th1效应C造成组织损伤 巨噬细胞的作用 33 Multinucleatedgiantcell 结核结节 巨噬细胞介导的病理性免疫效应 若巨噬细胞不能杀伤胞内菌 则局部形成慢性炎症反应 慢性肉芽肿 34 TB皮试阳性 严重 TB皮试 典型 结核菌素实验 现象和机制 问题 感染过结核杆菌的人为何皮试阳性 没有感染过结核杆菌的人为何TB皮试阴性 再次皮试还是
10、阴性吗 为什么 35 2 Th1细胞对淋巴细胞的作用 分泌IL 2等 促进Th1 CTL和NK细胞增殖 分泌IFN 等辅助B细胞分泌IgG 增强巨噬细胞的吞噬作用 Th1细胞的生物学活性 HelperTStimulatesCTLandBCells 36 3 Th1细胞对中性粒细胞的作用 通过产生淋巴毒素和TNF 活化 促进中性粒细胞吞噬杀伤功能 Th1细胞的生物学活性 37 Th2细胞的生物学活性 辅助体液免疫应答 IL 4 5 10 13等细胞因子 参与超敏反应性炎症 活化肥大细胞 嗜碱性粒细胞 嗜酸性粒细胞 参与超敏反应和抗寄生虫感染 38 Th2细胞的生物学活性 39 Th17细胞的生物
11、学活性 分泌IL 17 刺激上皮细胞 内皮细胞 成纤维细胞和巨噬细胞分泌细胞因子 主要参与炎症反应 感染及自身免疫病 趋化作用 分泌IL 8 MCP 1 促进造血 G CSF GM CSF 活化中性粒细胞 诱导炎症 IL 1 IL 6 TNF 和PGE2 40 二 CTL细胞的效应功能 效应 主要杀伤 改变 了的自身细胞 如胞内寄生病原体 病毒 胞内寄生菌 的细胞 肿瘤细胞或移植反应中的移植细胞等 CTL原则上可识别清除所有改变了的自身细胞 表型 CD8 T细胞 特点 高效 特异 不损伤正常细胞 受MHC I类分子的严格限制 41 CTL细胞发挥细胞毒效应的基本过程 效 靶细胞结合 CTL的极
12、化 致死性攻击 42 效 靶细胞结合 识别启动阶段 初始CTLT细胞 抗原 效应性CTL 趋化性细胞因子 感染部位 LFA1ICAM1 CD2LFA3 CTL 靶细胞 非特异性结合 特异性结合 寻找攻击目标 靶细胞 43 CTL的极化 辅助受体向效靶接触部位聚集 CTL内细胞骨架结构 高尔基体及胞浆颗粒等均向效 靶接触部位聚集并重新排列和分布 从而保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞而不会对附近正常的细胞产生影响 CTL攻击前的武器准备亚显微结构向效靶结合部位排列分布 44 致死性攻击 穿孔素 颗粒酶途径Fas FasL途径 CTL对靶细胞进行攻击多种机制诱导靶细胞凋亡 CD
13、8 CTL 特异识别MHCI 肽复合物 靶细胞表面 穿孔素 形成膜孔道 靶细胞裂解死亡 颗粒酶 进入靶细胞 通过膜孔道 激活凋亡相关酶系统 细胞凋亡 1 穿孔素 perforin 颗粒酶 granzyme 途径 45 2 Fas FasL途径 活化后CTL表达FasL 并分泌TNF 它可与靶细胞上的Fas和TNF受体结合 促使靶细胞凋亡 致死性攻击 靶细胞 穿孔素 颗粒酶 Caspase8等 CTL 47 CTL 引发凋亡 直接杀伤靶细胞 48 三 记忆性T细胞 记忆性T细胞 memoryTcell Tm 对特异性抗原有记忆能力 寿命较长的T淋巴细胞 表面标记 CD45RA CD45RO 49
14、 记忆性T细胞的产生 初始T细胞 抗原 活化T细胞 活化T细胞 活化T细胞 增殖 记忆性T细胞 抗原 First Again 活化T细胞 活化T细胞 50 记忆细胞的功能 更容易被激活 较低抗原浓度下即可活化 活化时对协同刺激信号的信赖性降低 分泌更多的细胞因子且对细胞因子的作用更加敏感 产生更快 更强 更有效的再次免疫应答 存活 细胞免疫应答的基本过程 T细胞对抗原的识别阶段APC向T细胞提呈抗原的过程APC与T细胞的相互作用T细胞的活化 增殖 分化阶段T细胞活化涉及的分子T细胞活化的信号转导途径及基因表达T细胞的增殖及分化效应T细胞的应答阶段Th细胞的效应CTL细胞的效应记忆性T细胞的形成 52 小结 细胞免疫应答的三个阶段 T淋巴细胞活化的两个重要信号 第一信号 第二信号 正性和负性协同刺激信号效应性Th和CTL细胞的主要生物学功能 CTL细胞杀伤靶细胞的基本过程和主要的机制 53 TB皮试阳性 严重 TB皮试 典型 结核菌素实验 现象和机制 问题 感染过结核杆菌的人为何皮试阳性 没有感染过结核杆菌的人为何TB皮试阴性 再次皮试还是阴性吗 为什么 54 TB皮试阳性 严重 TB皮试 典型 结核菌素实验 现象和机制 IV型超敏反应 55 Theend Thankyou
