肿瘤内科发展历程与未来黄富麟

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1、肿瘤内科发展历程与未来 江苏省肿瘤防治研究所江苏省肿瘤医院内科黄富麟 自然生态环境失衡人类生活节奏和饮食结构 半个世纪以来随着我国经济建设不断发展 发生了变化精神常处于紧张状态机体免疫调节 功能失衡危及人们健康的疾病谱发生了明显变化 前言 恶性肿瘤在我国已成为常见病多发病是疾病 死亡主要原因之一如何预防控制肿瘤的发生 降低发病率和死亡率及研究多学科综合治疗方案 力争提高疗效是广大肿瘤防治工作者的奋斗目标 2006年WHO正式宣布 恶性肿瘤为可控慢性疾病 反思过去恶性肿瘤防治工作存在的问题 恶性肿瘤为全身性疾病的概念也缺乏充分认识 只注重各专业的治疗技能忽略 基础疾病精神调控 联合治疗理念 对晚

2、期病例缺少有效的综合治疗措施 最佳支持镇痛免疫调节细胞生物及局部手段多学科 对肿瘤预防早发现早诊断早治疗的意义认识不足 肿瘤内科70 90年代诊治状况 引进国内外临床经验为我所用 大剂量冲击小剂量持续滴注 强调剂量强度及密度 时辰 节奏疗法 重视开展临床结合基础及多学科协作研究 遵循 循证医学 指导原则制订 临床诊疗规范 承担国内外临床协作研究及国家 省级课题研究工作 展望 肿瘤内科诊治 未来 近10年来随着细胞生物和药物遗传学研究的进展 使恶性肿瘤个体化治疗的理想初显曙光 肿瘤基因组研究 判定预后预测疗效 选择细胞毒类 分子靶向药物合理性敏感性 降低毒性 运用基因表达及mRNA芯片调控细胞周

3、期趋于正常化 化学预防 调控内分泌细胞酶水平确保生活质量 修复基因 全面改善肿瘤治疗疗效 发病率 生存率 长期带瘤生存 死亡率 DPD 二氢嘧啶脱氢酶 阳性表达TS1敏感 TS 嘧啶核苷酸合成酶 限速酶 低表达Alimta5Fu疗效 ERCC1高表达RRM1低表达的病例可选Gemzar 替代DDP联合方案疗效较佳有报道ERCC1 预后好 ERCC1低表达病例对含DDP化疗方案较为敏感 TP 胸苷磷酸化酶 阳性表达XELODA敏感 BRCA1中 低表达对DDP较敏感且死亡风险 突变VS野生型使用CPT 11WBC 及腹泻毒性明显 TOPII 阳性表达Vp 16敏感 包括蒽环类 tubulin低表

4、达TAXNVB较敏感UGT1A1杂合子 细胞毒类药物疗效可能有关的基因靶点 个体化治疗 药物疗效与基因表达 相关性 Iressa对EGFR基因突变肺腺癌疗效较好如20外显子突变 突变可导至耐药当19 21外显子突变Tarceva对肺腺 鳞癌 有效Imatinib对GIST KIT外显子11比9突变型疗效高 C 225对结直肠癌KRAS 野生型有效而BRAFPK3CA基 因突变则无效KRAS基因表达及FISH检测EGFR表达 治疗以利于预防耐药提高缓解率等有待进一步探索 分子靶向类药物疗效与有关基因靶点 状况对NSCLC疗效未明确如何与细胞毒药物序贯或后续 个体化治疗 药物疗效与基因表达 相关性

5、 相关性的临床研究 细胞毒类药物基因靶点表达 与某些实体肿瘤治疗效果及预后 ERCC 1 IALT试验回顾性研究表明 OlaussenKAetalNEngJMed2006355983 991 核苷酸切除修复交叉互补组1参与DNA链切割和损伤 的识别ERCC 1基因表达水平直接影响DNA的修复 低水平表达的肿瘤患者对铂类药物敏感反之可产生耐药 ERCC1低表达患者受益于含顺铂辅助化疗对未接受辅助 化疗的ERCC 1高表达患者生存期较低表达患者长 ERCC 1 Excisionrepaircross complementationgroup1 RRM 1 参与DNA合成及GEMZAR的抗肿瘤通路基

6、础研究显示RRM 1是唯一影响GEMZAR疗效的因子临床研究也显示RRM 1的表达可预测GEMZAR的疗效低表达者疗效好高表达者疗效差 13 7mvs3 6m RosellRetalClinCancerRes2004101318 1325BeplerGetal JClinOncol200624377s RRM 1 RibonucleotideReductaseM 1 核苷酸还原酶调节因子 1 BRCA 1 对NSCLC治疗的研究也显示BRCA 1低中表达者 TaronMetalHumMolGenet2004132443 2449 参与有丝分裂过程在DNA的损伤修复中起关键作用 基础研究显示在乳

7、腺癌细胞株中下调BRCA 1mRNA 水平可增加顺铂的敏感性而上调BRCA 1的表达 可预示乳腺卵巢癌细胞株对顺铂的耐药 比高表达者明显降低死亡风险提示BRCA 1基因 高表达患者预示对铂类药物疗效差或耐药 tubulin JBR10研究显示 tubulin低表达者预后差但更受益 SevePetalMolCancerTher20054 12 2001 2007SevePetalClinCancerRes2005258 2 191 195SavePetalClinCancerRes200713994 999 tubulin 微管蛋白 微管的主要成份参与细胞的有丝分裂及TAX NVB类 药物的抗肿

8、瘤途径 研究显示 tubulin低表达TAX NVB类化疗药物的 于NP化疗 疗效较好反之则疗效差 各种NSCLC组织学类型的TS表达水平存在差异 ScagliottietalCancer20061107 7 1589 96ScagliottiGetalASCO2009abs7521 TS Thymidylatesynthetase 胸苷酸合成酶 鳞癌TS水平明显高于腺癌 大细胞癌中位TS水平明显高于腺癌 鳞癌TS过表达可能会降低对Alimta的敏感性 一线治疗敏感性与基因表达的相关性 ERCC 1高表达 TS低表达BRCA1中高表达RRM1高表达 TS高表达 tublin低表达RRM1低表达

9、 Alimtal TXT EGFR突变阴性 女性腺癌不吸烟 TXT Gemzar EGFR突变阳性 男性腺鳞癌不吸烟 Iressa Tarcvae NSCLC选择细胞毒及分子靶向类药物 TS 嘧啶核苷酸合成的限速酶 表达与5Fu Alimtal DDP类联合疗效呈负相关 值得探讨的问题 1 细胞靶向类药效与基因表达的相关性 2 药物联合方案 如何选择IIIIII线治疗 3 治疗有效病例的疗程问题 4 细胞分子类药物的毒付反应及处理原则 5 同类药物有无交叉耐药 如何处理耐药 6 靶向类药物治疗疗效评价标准 7 细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题 表皮生长因子受体 EGFR 家族 酪氨酸

10、激酶抑制剂 抗EGFR单克隆抗体 X ErbB信号传导途径模式图 细胞增殖 细胞周期 Sos 细胞生存 PI3K BAD PTEN M TOR CyclinD1E FKHR Akt p27 GSK3 Shc Grb2 Ras Raf MAPK MEK1 2 Sos Grb2 Sos 1 EGFR激活多途径的调节作用 CiardielloFetalNEnglJMed2008358 1160 1174 PodarkKAndersonKCBlood 20051051383 1395Clinicaloptionscom oncology VEGFR 2 VEGFR 1 EndothelialCell

11、Anti VEGFRAntibodies IMC 1121b VEGF Anti VEGFAntibodies bevacizumab SolubleVEGFRs VEGF Trap VEGFRTKIsVatalanib PTK787 Sunitinib SU11248 Sorafenib Bay43 9006 Vandetinib ZD6474 AZD2171AMG706axitinib 针对VEGF通路或多通路的靶向药物 细胞分子靶向药物治疗的选择 I期 II期 III期 Iressa Tarceva ZD 6474 Rituzimab Vandetanib Motesanib Soraf

12、enib Avastin Pertuzumab Cetuximab Bortezomib Imatinib AZD6244 Tipifarnib Trastuzumab PF 3512676 Celecoxib Sunitinib AS1404 VEGFTRAP Lapatinib RAD001 HKI 272 ABT 751 Dasatinib Panitumumab 血管生成 VEGFR抑制剂 EGFR HER抑制剂 其他类药物 Campath 细胞分子靶向类药物基因靶点表达 相关性的临床研究 与某些实体肿瘤治疗效果及预后 细胞靶向类药物的分子标记物治疗NSCLC临床研究 小分子TKI相关

13、标记物EGFRVEGFR 单克隆抗体类药物相关标记物KRAS PIK3CA及BRAF基因突变 IPASS临床研究结果提示 EGFR蛋白表达未显出对预测的意义 批准EGFR突变 局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗 NSCLC疗效有价值的指标 尤其是不吸烟华裔女性 EGFR突变状态是预测Iressa及TAX CBP一线治疗 Iressa可显著改善EGFR突变阳性病例的PFS及ORR EGFR基因拷贝数可能具有一定预测意义但其预测意义 有可能与EGFR突变相关 根据INTEREST和IPASS研究结果Iressa已被EMEA Tarceva较敏感与化疗联用对NSCLC未见增效 EGFR1921及2

14、0外显子S7691基因突变者对 小分子类TKI抑制剂间存在交叉耐药互换使用一般 Iressa对EGFR基因突变者起效快RR可高达80 Iressa耐药主因是EGFR 20外显子基因T790M突变 治疗可能会推迟 逆转耐药有待进一步研究 无效TKI抑制剂与化疗或单克隆抗体 C225序贯 临床常把TKI用作二线治疗但对亚洲敏感人群 或老年体弱不宜化疗也可作为一线治疗药物使用 小分子靶向类药物EGFR TKI基因表达 对NSCLC与药物敏感及耐药的相关性研究 最近研究发现NSCLC新的基因靶点如EML4 ALK 融合基因EGFR Kras Braf PIK3CAALKMET 等其中仅对EML4 AL

15、K融合基因有较多的认识 NSCLCEML4 ALK阳性表达者对TKI 化疗常无效 2010ASCO二项正在进行的研究PROFILE1005 及PROFILE1007初步结果显示融合基因抑制剂 Crizotinib一 二线治疗mNSCLCOR可达50 80 能否成为无EGFR突变患者新的治疗选择值得期待 SATURN含DDP治疗mNSCLCSD病例 KRAS表达与C 225相关的临床随机对照研究 Tarceva 维持治疗 与EGFR基因突变 KRAS表达与C 225相关的临床随机对照研究 FLEXC 225 CTVSCT治疗NSCLC疗效 FLEXC 225 CTVSCT治疗NSCLC疗效 KR

16、AS突变状态EGFR基因拷贝数与C 225治疗NSCLC获益不相关PFSRR或OS无显著差异第一周期皮疹程度可作为预测生存期延长的临床指标HR0 631 95 CI0 515 0 774 P 0 001 O ByrneKetalASCO2009Abs8007Clinicaloptionscomoncology CT C 225有皮疹 N 290 CT C 225无皮疹 N 228 CT单纯 N 540 OS 月 20 40 60 80 100 0 70 50 30 10 90 6 12 18 24 30 15 0 月 10 4 月 8 8 月 0 与KRAS突变状态及有无皮疹相关性研究分析 ATLAS有关Avastine联合化疗 包括Avastine TarcevaVSAvastine 维持治疗的临床随机对照研究 治疗非鳞NSCLC达SD后 ATLAS研究结果提示经各类CT Avastine治疗 mNSCLC4周期获病情稳定 好转后继续给维持 Avastine Tarceva治疗可能进一步改善PFS HR 0 722P 0 0012 如条件许可不失为有效的选择 Avastine Tar