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1、2020 3 26 1 welcome 2020 3 26 2 方平飞中南大学药学院临床药学教研室 供2004级药学专业用新版教材 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 3 内容提要 1 临床药动学的一般原理 临床药动学概念 药物在体内的处置 房室模型 单室模型药动学 小结 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 4 一 临床药动学的一般原理1 基本概念药物进入体内情况 血液系统 组织 靶器官 排泄 药物 药物 效应 药动学 药效学 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020
2、 3 26 5 一 临床药动学的一般原理1 基本概念 药物代谢动力学 pharmacokinetics 简称药动学 是应用动力学原理与数学模型 定量地描述药物在机体内随时间变化动态规律的一门学科 体内过程包括 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 elimination 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 6 一 临床药动学的一般原理1 基本概念 临床药动学 clinicalpharmacokinetics 药动学在临床药学活动中的应用 具体的说 临床药学是研究药物在人体内的动力学规律 并应
3、用于个体给药方案设计的应用技术学科 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 7 一 临床药动学的一般原理1 基本概念 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 8 一 临床药动学的一般原理 临床药动学应用 指导临床合理用药 最大疗效 最小不良反应 良好的经济性 治疗方案设计 治疗方案个体化 指导新药研究 药动学 剂型改造 生物等效性 上市后再评价 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 9 一 临床药动学的一般原理上市后撒出临床的药物 1980至今 美国FDA因预先
4、未知的严重不良反应而从市场撤除的共有12个药物 非甾体抗炎药苯噁洛芬 benoxaprofen 抗菌药物替马沙星 temafloxacin 抗高血压药氟司喹南 flosepuinan 这3个药物的上市时间最短 只有4个月 抗抑郁剂诺米芬辛 nomifensine 仅上市7个月 利尿降压剂替尼酸 ticrinafen 上市仅8个月 抗高血压药米贝拉地尔 mibefradil 上市11个月 非甾体抗炎药溴芬酸 bromfenac 上市11个月 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 10 一 临床药动学的一般原理Mibefradil停止市售 Mibefr
5、adil为罗氏公司开发是一种新型抗高血压药 能选择作用于钙离子T通道 为选择性作用于T通道的第一个药物 无反射引起心动过速而稍减慢心率 起初认为是一个相当有前途的一个药物 但上市不久 发现其可与多达25种药物发生致命性的药动学相互作用 这是由于这药物抑制CYP2D6和CYP3A4 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 11 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 吸收 指药物从给药部位至大循环的过程 通常认为 只有吸收的药物 才能发挥预期疗效 因此 药物吸收的多少与难易 对药物作用有决定性的影响 两个参数 吸收速度 吸收程度 临床药学 第一章
6、药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 12 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 吸收 吸收速度 参数Ka 单位时间吸收的百分率 1 h Ka越大 吸收越快 如同等剂量下 吸收越快 tmax小 Cmax越高 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序 腹腔 吸入 舌下 直肠 肌内 皮下 口服 皮肤 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 13 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 吸收影响吸收速度因素 药物方面的因素 药物性质 剂型等 机体方面因素 吸收面积 酸碱度 血液循环等 给药途径 临床药学
7、第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 14 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 吸收去甲肾上腺素 氯化钾 安定 地西泮 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 肾上腺素 皮下吸收慢 肌内吸收快 组织血流量少 组织血流量多 2020 3 26 15 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 吸收 吸收的程度参数AUC 生物利用度 bioavailability 影响因素除以上因素外 值得关注两个因素 首关效应和肠肝循环 作用因素 酶 CYP3A4 转运蛋白 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2
8、020 3 26 16 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 CYP3A是肝脏及肠道中含量最丰富的药物代谢酶 占肝脏CYP酶含量的30 肠壁CYP总量的70 据统计 已知大约38个类别150多种药物是其底物 约50 的药物全部或部分经过其代谢 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 17 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 P GP p glycoprotein 是存在于细胞膜上的ATP结合盒 ABC 蛋白的主要的一种 它由MDR基因表达 能量依赖性的排出细胞内的药物或毒物 对机体起到保护作用 目前已证实很多药物为P GP的底物 如
9、服用环孢素A时 同服胡柚汁 grapfuitjuice CsAAUC增加55 Cmax增加35 有研究显示缬沙坦可使脑中那非那韦浓度升高80倍 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 18 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置P GP的底物 抗心律失常药 胺碘酮 利多卡因 奎尼丁 抗真菌药 伊曲康唑 酮康唑 钙拮抗药 地尔硫卓 硝苯地平 非洛地平 尼群地平 尼卡地平 维拉帕米 mibefradil 免疫抑制剂 环孢素A FK506 雷帕霉素 激素类 氢化可的松 地塞米松 雌二醇 雌酮 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用
10、 一 2020 3 26 19 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置P GP的底物 喹诺酮类 氧氟沙星 环丙沙星 依诺沙星等 抗肿瘤药物 依托泊苷 阿霉素等 HIV 1蛋白酶抑制剂 抗结核药 利福平等 其他 如地高辛等 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 20 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置P GP和CYP3A4 令人感兴趣的是P GP和CYP3A4底物大多相同 而且一种诱导剂如诱导CYP3A4 往往也同时诱导P GP 但它们基因编码 核苷酸系列都不相同 由此 我们可以认为它们的共同作用是机体抵制外来物质对机体的损害 同时导
11、致药物的吸收减少 也加快药物消除 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 21 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置P GP和CYP3A4 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 22 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 肠肝循环 enterohepaticcirculation 是指在胆汁中排泄的药物或者代谢物 包括内源性物质 在小肠中移动期间重新吸收返回肝门静脉 重新进入全身循环 然后再经肝脏分泌 其意义视药物的胆汁排泄量而定 如果药物的胆汁排泄量大 则肠肝循环能使药物在体内停留时间延
12、长 临床表现 药时曲线中出现双峰甚至多峰现象 血药浓度下降缓慢 消除速率常数 不能反映其真实值 半衰期延长 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 23 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置常见肠肝循环量较大的药物 激素类 己烯雌酚 雌三醇 异黄酮类 洋地黄类 洋地黄毒苷 地高辛等 镇痛药 吗啡 抗生素类 氨苄青霉素 氯霉素等 解热镇痛药 吲哚美辛 氟灭酸等 其他 如卡马西平 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 24 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 己烯雌酚的肠肝循环 葡萄糖醛酸酶
13、 细菌作用下 分解 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 25 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 雌三醇的肠肝循环 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 26 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 吸收速度与疗效的关系当浓度与疗效相关时 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 27 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 吸收速度与疗效的关系吸收快并不总是我们所想要的 因为吸收快 Cmax增大 易产生副作用 通过改变剂型可以延迟Tma
14、x降低Cmax可明显增加安全性 如安非他酮的缓释形式可减少惊厥发生的危险性 减少单次给药剂量 增加用药次数也可达到同样的效果 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 28 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 吸收速度与疗效的关系临床实际问题 由于剂型不同致生物利用度不同 尽管按我国生物等效性标准 AUC在80 125 的范围 Cmax在70 143 的范围 是等效的 但是临床使用还是有差别 这可以解释病人为什么在开始的时候耐受 改用另一厂家的药物后出现副作用或者用另一剂型替代后反弹 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用
15、 一 2020 3 26 29 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 浓度与疗效的关系有些药物疗效与Cmax无关 而毒性与之有关 疗效与Css min 及AUC有关 如环孢霉素A 减慢吸收速度对治疗有利 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 30 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 浓度与疗效的关系时间依赖性与浓度 剂量 依赖性 抗菌药物可分为时间依赖性和剂量依赖性两种 前者可根据给药时间的调整改变疗效 后者可根据剂量调整 在一定范围 提高疗效 青霉素 头孢菌素 红霉素 万古霉素属于时间依赖性抗菌药 而氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类则
16、属剂量依赖性抗生素 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 31 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 分布 药物吸收进入循环后 向各个脏器和组织的转运称为分布 药物在体内的分布与药物作用的强度 速度 持续时间及副作用 毒性和组织的蓄积性都有密切关系 再分布 药物一旦进入血液循环 药物很快分布于各器官 首先向血流量大的器官 肝 肺 心 分布 然后再向血流量小的组织 肠 皮肤 转移 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26 32 一 临床药动学的一般原理2 药物在体内的处置 分布 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution 反应药物在体内的分布情况的参数 是用血药浓度来估算体内药量的一个比例常数 注意 它不是体内真正的容积 影响因素 1 药物的性质2 药物与蛋白结合3 屏障 血脑屏障 bloodbrainbarrier 胎盘屏障 placentalbarrier 4 转运蛋白 p GP 临床药学 第一章药动学的一般原理及其在临床给药方案中的应用 一 2020 3 26
