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1、 .COPD 肺部过度充气机制、临床表现及治疗来源：丁香园作者：maola_527背景慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种常见的气道疾病，其本质为大、小气道、肺泡和肺部结缔组织的炎症。这种疾病的病理生理学特点是呼气性气流受限（EFL），通过静息状态下的肺功能测定可以做出临床诊断。肺部过度充气是 COPD 另一个重要的相关生理特征，会产生严重的临床后果。静息状态下的肺部过度充气会增大肺部顺应性（减少肺的弹性回缩力），和 / 或者加剧呼气性气流受限的程度。在患者症状突然恶化或者进行体力活动时，肺部过度充气的水平会比安静状态下急剧升高。各种关于肺部过度充气的研究均提示其与患者的呼吸或者全因死亡率升
2、高，以及疾病的急性发作的频率增加相关。无论是静态或者动态肺部过度充气，与疾病的症状和运动耐量的关系均较肺功能所显示的最大呼气流速下降关联更加密切。随着疾病的进展，静态肺部过度充气持续增加，导致 COPD 患者产生明显的呼吸困难症状和运动水平下降。运动时，肺部过度充气会使得呼吸肌肉疲劳，增加呼吸功和影响心肺功能，这些都会严重损伤患者的各项机能。动态过度充气（DH）可影响 COPD 患者的日常活动，导致其生活质量严重下降。甚至在患者进行一般日常活动如走路时就会产生动态过度充气。Oga 以及同事的研究发现，患者氧摄取峰值的下降不仅与其气流受限的恶化，而且与运动时动态的通气受限相平行。鉴于以上原因，大
3、家对于控制 COPD 患者的肺部过度充气以改善其症状越来越感兴趣。为此来自加拿大皇后大学 Kinston 综合医院呼吸科的 Langer D 教授等撰写了一篇综述，并发表在近期出版的 Expert Rev Respir Med 杂志上。本综述旨在总结最近的文献以探讨肺部过度充气的病因学和临床意义。我们试图阐明肺过度充气的概念（静态的以及动态的），回顾其出现的机制，以及描述肺过度充气在整个病程中所引起的后果。并将概述肺部过度充气导致的运动受限，讨论其对呼吸困难症状和运动耐量下降的影响。最后，将根据呼吸生理学的基本法则，探讨药物和非药物所产生的肺舒张作用，能否改善患者呼吸困难的症状和提高其肺功能。
4、静态和动态肺过度充气：定义以及决定因素在本文中，我们将静态肺过度充气定义为通过体描法测定的呼气末肺容积（EELV）超过正常预计值的上限。静息状态下的呼气末肺容积和功能残气量（FRC）在本文中是通用的。静息状态下的肺过度充气既有静态肺过度充气也有动态肺过度充气。静态肺过度充气的成分是由于肺气肿患者在安静时肺弹性回缩力下降所导致的，这同时使得胸廓外向的弹力在高于正常预计值的呼气末肺容积下与肺弹性回缩力取得平衡。这种情况下，呼吸末的肺泡压力依然与大气压相当，肺总量（TLC）超过正常预计值，其水平取决于呼气末肺容积增加的严重程度以及胸廓的顺应性。另外，存在呼气流量受限的患者在安静状态下呼吸时，呼气末肺
5、容积的水平是动态变化的。在这些患者中，肺排空的机械时间常数（由顺应性和阻力所产生）是延长的，但是在一个呼吸周期中依然没有足够的时间将呼气末肺容积下降到正常预计值的水平，肺过度充气就不可避免了。这时，呼气末的肺泡压力高于大气压，我们将这定义为内源性呼气末正压（PEEPi）。存在 PEEPi 时，每一次吸气，吸气肌肉都要克服升高了的阈值来触发呼吸。在对 COPD 患者呼气末肺容积的影响方面，动态过度充气有时更加重要，尤其是在通气需求突然增高的情况下（比如体力活动、过度通气、焦虑或者恐惧时、一过性缺氧），或者呼气性气流受限突然恶化时（例如急性发作或者支气管痉挛）。这些可逆的、暂时的呼气末肺容积增加主
6、要是由于动态过度充气导致的。通过测定最大吸气量（IC）来评估过度充气水平最近，逐渐流行起来通过测量 COPD 患者在静息和运动状态下的最大吸气量（IC）来评估其过度充气水平。测量安静状态下的最大吸气量可以帮助我们评估潮气量（Vt）与肺总量（TLC）的关系，以及呼吸系统相对应的压力容量关系的上限。然而，必须注意通过体描法测到的最大吸气量下降究竟是限制性的（肺纤维化、胸廓限制或者呼吸肌肉无力）还是阻塞性的（肺过度充气）。轻度到进展性的 COPD 患者肺过度充气的发展COPD 患者肺过度充气的自然病程目前还不清楚，应该是数十年来不断进展的结果，但在不同的患者肺部体积的变化也不相同。这与患者的基因敏感
7、性、烟草的负担以及疾病急性发作的频率和程度相关。值得注意的是，无论患者气道阻塞的程度，较高的体重指数 (BMI) 总是与较低的静态过度充气（呼气残气量和 EELV）和最大吸气量增加相关，然而在应用这一观点评价过度充气时其价值值得怀疑。到目前为止，尚无大型的纵向研究来评价除 FEV1 外，COPD 患者还有哪些生理指标出现异常。最近完成的 UPLIFT 研究，通过 4 年对 37 个国家 490 个中心 3569 名患者的随访发现，患者在吸入支气管舒张剂之前的最大吸气量每年下降 34-50ml。最大吸气量基线水平最低的患者急性发作的频率和死亡率最高。最近完成的一项对 2265 名患者的横断面研究
8、发现，空气储留（RV 增加）和静息状态的肺过度充气（EELV 增加）与最大吸气量下降和气道阻塞的严重程度相关（图 1）。这些结果在最近的两个研究中也得到了证实。尽管在不同严重程度的患者中，EELV 和 RV 的水平不同，即使在一些非常轻微的患者中依然可以观察到其肺体积的变化，并且随着气流阻塞水平的增加其数值呈指数水平增加（图 1）。图 1 COPD 患者肺总量，残气量，功能残气量和用力吸气量与 FEV1 之间的关系（所有的数值均在吸入支气管舒张剂之后测定，并且以预计值百分比的形式表达）图中可见 FEV1 下降时， TLC，RV，FRC 呈指数增加，而 IC 的下降是线性的。非常轻微的气流阻塞患
9、者的过度充气目前已经明确的一点是，即使患者在外周气道（直径 2mm）, 肺实质和肺血管存在广泛的炎症破坏的情况下，气流受限的表现仍然会很轻微。在小叶中央型肺气肿形成以前，大量小气道的丢失就已经存在了。肺泡的炎症和肺泡壁以及肺泡间隔的破坏被认为是肺过度充气的病因。既往的研究发现轻度的 COPD 患者也有肺静态顺应性的增加，进行容量 CT 扫描时会出现肺气肿和空气储留征。即使对没有结构性肺气肿的患者进行呼气相的 CT 扫描也会发现有空气储留征，这一般认为是轻度 COPD 患者小气道功能已经受损的表现。Barbosa 和同事们通过高分辨率 CT 和肺功能的结果展示了肺气肿的体积和小气道空气储留体积之
10、间的关联。作者一项纳入了 17 名从轻度到重度气流阻塞的患者的研究提示，RV 和小气道空气储留之间的关联程度为 r=0.72(P=0.003)，RV 和肺气肿之间的关联程度为 r=0.579(P=0.030)。Diaz 等研究了 GOLD度 COPD 患者，存在呼吸困难组（n=19）以及不存在呼吸困难组（n=22）与正常吸烟对照组（n=30）之间，CT 图像特点与呼吸困难程度以及运动受限程度之间的关联。肺气肿（定义为 CT 扫描图像密度小于 960Housefield 单位）在呼吸困难组比没有呼吸困难组和对照出现的更多，且与呼气流量受限的程度相关（r=0.43，p0.001），与最大吸气量的预
11、计值相关（r=0.39，p0.001）。Corbin 及其团队通过 4 年的纵向研究发现，在有慢性支气管炎症状的吸烟者中，即使 FEV1 没有明显变化，其肺部顺应性会逐渐增加直至出现空气储留，残气量升高。在这项研究中作者发现，患者肺总量的增加导致残气量和功能残气量相应增加，可以起到保护用力肺活量和最大通气量的作用。这提示我们经典的观点，即 COPD 的自然过程就表现为 FEV1 逐渐下降，也许太过简单了，因为它忽略了小气道在肺部损伤中的作用以及导致相应的空气储留。关于进展型 COPD 患者出现肺部过度充气的病因机制尚缺乏纵向研究来明确，也许这反应了肺部弹性回缩性能的下降和呼气流量受限双重作用的
12、结果。静态肺过度充气的病理生理学特征对呼吸肌肉功能的影响静态肺过度充气对呼吸力学以及呼吸肌肉功能的影响在每一个患者都是不同的，其表现从轻微的膈肌功能不全到严重的高碳酸血症型呼吸衰竭。静态肺过度充气会消耗患者的通气储备，这一点在急性发作和运动应激时尤其明显。在轻到重度的 COPD 患者中，静态肺过度充气使得呼吸肌处于长度 - 张力曲线不理想的位置上，影响其收缩功能。肋间外肌和辅助呼吸肌比起膈肌所受到的影响要小，然而关于这一点目前缺乏更详细的研究。当呼气末肺容积达到大约 55% 肺总量的时候，吸气肌必须做功，不仅是为了克服肺的弹性回缩力，同时也要克服胸廓的内向回缩力（见图 2）。静态肺过度充气可增
13、加呼吸肌肉的弹性负荷（在严重的患者主要是由于 PEEPi 产生，安静时主要因为 EFL），同时也损伤了呼吸肌的收缩力。图 2 正常人和 COPD 患者静态肺容量和压力 - 容量（PV）曲线的比较膈肌对静态肺过度充气的生理适应在存在慢性肺部过度充气的情况下，会产生功能性的肌肉萎缩（见前文），膈肌对此的代偿为长度变短，这是通过肌节数量的减少和缩短实现的。这一变化的结果是使得膈肌的长度 - 张力曲线左移，能够在肺容积增大的情况下提高收缩力。与健康人相比，在绝对肺容量下（严重过度充气患者的与 FRC 对应）其膈肌的收缩力是增强的。然而，这一肺容积在健康人身上需要膈肌收缩到最短才能够达到（相当于 TLC
14、）。在安静状态下自主呼吸时（相当于 FRC），两组比较，健康人组的膈肌收缩力要大于 COPD 组。然而，膈肌对于慢性过度充气的适应性要超过人们的预想。COPD 的一个常见特征是患者的耐力相对增强以及利用氧的能力增加。膈肌肌肉成分的改变（抵抗疲劳的型慢收缩纤维增加），线粒体浓度和电子传递链效率的增加，共同作用下帮助膈肌最大限度的保留收缩力，对抗过度增加的负荷。尽管这些适应性改变令人印象深刻，严重静态肺过度充气意味着 COPD 患者通气储备大为减少，在需要增加通气的情况下其能够增加的幅度极为有限。虽然以上的适应性改变可以尽可能的部分保留膈肌的收缩力和耐力，然而，在患者运动时，由于通气需要量突然增加
15、，必然会出现伴随的动态过度充气，患者的呼吸肌肉收缩模式表现为“慢性基础上的急性加重”，下面还要详尽讨论这一问题。对心脏功能的影响动态过度充气对心血管系统的影响是复杂的，尤其是在增加了额外负担的情况下，比如运动时，关于这一点下文还要详细讨论。最近的横断面和观察性研究均发现动态过度充气和心脏功能之间呈负性相关。一项以人口为基础的研究，取样的对象是吸烟和非吸烟者，通过 MRI 检查发现 CT 扫描时的肺气肿体积越大，相应的左心室舒张末容积、每搏输出量和心输出量就下降的越多。亚组分析发现，肺气肿患者的肺静脉容积变小，这提示可能是因为肺静脉的原因导致左心室充盈减少。我们把 IC/TLC25% 定义为严重
16、的动态过度充气，发现这与患者的全因死亡率（包括心脏原因的死亡）和心脏超声探及的左心室充盈受损相关。使用 MRI 评估发现，严重的动态过度充气可影响胸腔内的血液回流，导致左心室舒张末容积下降。运动时动态过度充气的病理生理学特征监测运动时的肺动态过度充气动态过度充气（DH）可定义为呼气末肺容量（EELV）较静息状态下暂时性和可逆性的增加。在假定肺总量不变的情况下，EELV 的变化可以通过反复测定最大通气量（IC）来评估。Guenette 等最近综述了测定 EELV 的方法学。尽管测定 IC 只能间接的反应绝对肺容量，但在不考虑绝对 TLC 微小变动的情况下，仍然可以得到一些重要的物理参数。运动时一些通气的极限物理参数可以通过连续测定 IC 和动态储备呼气量（IRV,=IC-
