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1、鼻咽癌免疫治疗浅谈 吴波台州市中心医院 台州学院附属医院 2019年11月30日 国际癌症研究中心 InternationalAgencyforResearchonCancer IARC 发布的Globocan2012数据显示 2012年全球鼻咽癌新发病例86691例 死亡病例50831例 粗发病率为1 2 10万 粗死亡率为0 7 10万 约92 的新发病例出现在发展中国家 我国鼻咽癌的发病率和死亡率高于全球平均水平 死亡病例约占全球鼻咽癌全部死亡病例的40 根据2017年全国肿瘤登记中心数据显示 2014年中国鼻咽新发病例估计为4 46万例 死亡病例2 42万例 IMRT年代的鼻咽癌治疗现
2、状复发约10 转移仍有20 30 免疫治疗发展史 鼻咽癌免疫治疗基础及方法 1 鼻咽癌免疫治疗基础 1 未分化型癌伴EB病毒感染 肿瘤组织仍存在浸润淋巴细胞 PD L1表达高达89 95 2 EB病毒感染的鼻咽癌细胞表达CD4 CD8阳性T细胞的靶蛋白3 鼻咽癌细胞表达多个调节T细胞激活的关键免疫分子 CD40 CD70 CD80 和CD86 4 鼻咽癌细胞表达EBV抗原 LMP1 LMP2 EBNA1鉴于EB病毒是鼻咽癌的致病因素之一且鼻咽癌PD L1呈高表达 免疫治疗或可改善鼻咽癌患者的预后 鼻咽癌免疫治疗方法 1 单克隆抗体类免疫检查点抑制剂 PD 1 PD L1抗体2 细胞免疫治疗 E
3、BV抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞 CTL 肿瘤浸润T淋巴细胞 TIL NK细胞 肿瘤抗原特异性TCR转基因T细胞 TCR T 3 癌症疫苗 DC疫苗 EBVDNA疫苗 PD 1抑制剂在复发 转移性鼻咽癌研究 化疗后进展治疗 2 复发转移性鼻咽癌NCCN指南推荐 63DelordJP HollebecqueA deBoerJP etal Anopen label multicohort phaseI IIstudytoevaluatenivolumabinpatientswithvirus associatedtumors CheckMate358 Efficacyandsafetyinrec
4、urrentormetastatic R M nasopharyngealcarcinoma NPC abstract PresentedattheASCOAnnualMeeting 6025 64MaBBY LimWT GohBC etal Antitumoractivityofnivolumabinrecurrentandmetastaticnasopharyngealcarcinoma aninternational multicenterstudyoftheMayoClinicPhase2Consortium NCI 9742 JClinOncol2018 36 1412 1418 6
5、5HsuC LeeSH EjadiS etal Safetyandantitumoractivityofpembrolizumabinpatientswithprogrammeddeath ligand1 positivenasopharyngealcarcinoma resultsoftheKEYNOTE 028study JClinOncol2017 35 4050 4056 复发转移性鼻咽癌CSCO指南推荐 15 RobertL Ferris GeorgeJr Blumenschein JeromeFayette etal NivolumabforRecurrentSquamous Ce
6、llCarcinomaoftheHeadandNeck J NewEnglandJournalofMedicine 2016 375 19 1856 16 Harrington KevinJ Ferris RobertL Blumenschein George etal Nivolumabversusstandard single agenttherapyofinvestigator schoiceinrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck CheckMate141 health relatedquality of
7、liferesultsfromarandomised phase3trial J LancetOncology S1470204517304217 17 CohenEEW SoulieresD LeTourneauC etal Pembrolizumabversusmethotrexate docetaxel orcetuximabforrecurrentormetastatichead and necksquamouscellcarcinoma KEYNOTE 040 arandomised open label phase3study J Lancet London England 近年来
8、 PD 抑单抗显示了一定的挽救治疗能力 但仍需要更大样本或随机研究的验证 多项临床研究对比 NCI 9742研究 香港 Nivolumab MaBrigetteBY LimWan Teck GohBoon Cheretal AntitumorActivityofNivolumabinRecurrentandMetastaticNasopharyngealCarcinoma AnInternational MulticenterStudyoftheMayoClinicPhase2Consortium NCI 9742 J J Clin Oncol 2018 36 1412 1418 临床研究期别
9、 II期入组标准 不适于根治治疗的局部复发和 或远处转移的鼻咽癌患者 至少接受一线以上含铂方案化疗 治疗方案 入组患者接受每2周3mg kg的Nivolumab治疗 直到疾病进展 6个月内每8周复查一次 之后每12周一次 生物标志物 石蜡包埋的鼻咽癌组织进行PD L1检测 IHC22C3 肿瘤细胞和免疫细胞PD L1表达 1 为阳性 1 为阴性 同时检测肿瘤组织HLA A HLA B和血浆EBVDNA水平 主要研究终点 ORR RECIST1 1 次要研究终点 OS 无进展生存时间 PFS 持续缓解时间 DOR 和毒性分级 CTCAE4 0 Nivolumab3mg kgq2w 疾病进展 不适
10、于根治治疗的局部复发和 或远处转移的鼻咽癌患者 至少接受一线以上含铂方案化疗 6个月内每8周复查一次 之后每12周一次 NCI 9742研究 香港 Nivolumab MaBrigetteBY LimWan Teck GohBoon Cheretal AntitumorActivityofNivolumabinRecurrentandMetastaticNasopharyngealCarcinoma AnInternational MulticenterStudyoftheMayoClinicPhase2Consortium NCI 9742 J J Clin Oncol 2018 36 14
11、12 1418 中位OS为17 1月 1年OS率为59 95 CI 44 3 78 5 中位PFS为2 8月 95 CI 1 8 7 4月 1年PFS率为19 3 95 CI 10 1 37 2 OS PFS PD L1 之间差异无统计学意义 应答率 PD L1 患者 6 18 33 PD L1 患者 3 23 13 但未达到统计学意义描述性分析 PD L1 患者的反应率高于PD L1 患者 Spiderplotofchangesinthesumofunidimensionaltumormeasurementsovertime Thedottedbluelinerepresentsrespon
12、ders accordingtoResponseEvaluationCriteriainSolidTumors solidgoldlinerepresentsnonresponders CR completeresponse PR partialresponse KEYNOTE 028研究 Pembrolizumab HsuChiun LeeSe Hoon EjadiSamueletal SafetyandAntitumorActivityofPembrolizumabinPatientsWithProgrammedDeath Ligand1 PositiveNasopharyngealCar
13、cinoma ResultsoftheKEYNOTE 028Study J J Clin Oncol 2017 35 4050 4056 临床研究期别 IB期入组标准 标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗 治疗方案 Pembrolizumab10mg kg 每2周1次 用药24个月或直至确认的疾病进展 不可耐受的不良事件 患者拒绝 或研究者决定停止用药 生物标志物 肿瘤组织PD L1表达检测 PD L1阳性定义为膜染色 1 主要研究终点 ORR次要研究终点 PFS OS 疗效持续事件 DoR 安全性和耐受性 Pembrolizumab10mg kgq2w 用药24个月 疾病进展 不可耐受 患者
14、拒绝等 标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗的局部晚期或转移性PD L1表达阳性的鼻咽癌患者 KEYNOTE 028研究 Pembrolizumab Longitudinalchangefrombaselineintumorsize n 27 HsuChiun LeeSe Hoon EjadiSamueletal SafetyandAntitumorActivityofPembrolizumabinPatientsWithProgrammedDeath Ligand1 PositiveNasopharyngealCarcinoma ResultsoftheKEYNOTE 028Study J
15、J Clin Oncol 2017 35 4050 4056 所有患者的中位PFS为6 5月 95 CI 3 6 13 4 6月和12月的PFS率分别为50 0 和33 4 独立评估委员会评估的中位PFS为3 7月 95 CI 2 1 13 4 6月和12月的PFS率分别为38 8 和34 0 中位OS为16 5月 95 CI 10 1 NR NR 未达到 6月和12月的OS率分别为85 2 和63 0 POLARIS 02研究 概况 多中心 开放标签的 期注册研究 评估了特瑞普利单抗治疗难治性 转移性鼻咽癌的疗效及安全性 特瑞普利单抗3mg kg q2w 直至出现疾病进展或无法耐受的毒性 或
16、自愿退出试验 2017年4月19日 2019年2月19日 17个研究中心入组了191例NPC患者 临床特征 安全性分析 3度或以上的TRAE的患者共48例 25 1 RecombinantHumanizedAnti PD 1MonoclonalAntibodyToripalimab JS001 inpatientswithrefractory metastaticnasopharyngealcarcinoma InterimresultsofaphaseIIclinicalstudyPOLARIS 02 2019ASCO abs6017 POLARIS 02研究 疗效分析 截至2019年5月10日 共165例患者至少进行过1次治疗后评估 4例CR38例PR48例为SDORR为25 5 DCR为47 1 图1 2 平均至起效时间为3 4个月由于42例治疗有响应的患者 22例仍持续有效 因此中位疗效持续时间尚未达到 POLARIS 02研究 生物标志物和亚组评估 基线EBV滴度 10000IU mL 基线LDH水平 2xULN 肿瘤细胞PD L1表达阳性和更少治疗线数的患者 更有可能从特瑞
