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1、第二十五章抗高血压药物AntihypertensiveAgents 高血压指不服用抗高压药物的静息状态下 动脉血压持续高于正常范围收缩压 140mmHg和 或 舒张压 90mmHg分型原发性高血压占90 原因未明 对症治疗继发性高血压占5 10 病因明确 对因治疗如肾A狭窄 肾炎 嗜铬细胞 内分泌疾病 脑部炎症 肿瘤 外伤 妊娠等 2007年 2025年 高血压 非高血压 NewEnglJMed 2007 世界成人高血压发病率 高血压现状 我国高血压发病基本情况 特点 知晓率低 治疗率低 控制率低 我国血压控制率不足5 美国2004年报道已经达到29 欧洲为10 血压和高血压 血压影响血压形成
2、的因素心输出量 心率 心肌收缩力 回心血量等外周阻力 血管的紧张度以及血液的粘滞度等血压的主要生理调节系统神经调节 交感神经系统体液调节 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 高血压的并发症 中风 冠心病 心衰 周围血管病变 终末期肾病 死亡率致残率 BP 高血压的分类与诊断标准 类别收缩压 SBP 舒张压 DBP 靶器官损害 mmHg mmHg 程度 1级高血压140 15990 99尚无器官损伤 2级高血压160 179100 109已有器官损伤 中度 但功能尚可代偿 3级高血压 180 110损伤的器官功能 重度 已失代偿 中国高血压防治指南 国家卫生部 2005年 轻度 目标 120 简单概括
3、 该研究将符合试验要求的9300名病人随机分为两组 一组的收缩血压治疗控制标准为低于120mmHg 此组病人平均需要服用三种降血压药物 另一组则是收缩血压治疗控制指标为低于140mmHg 传统标准 他们一般需要服用两种降压药物 试验到目前为止已经四年 其结果惊人 120毫米汞柱组的中风率比140毫米汞柱组低了30 而死亡率低了25 从统计学来说 这个差异非常显著 现在治疗标准和目标必须非常明确 140毫米汞柱不再是高血压控制目标 为了减少中风和死亡 必须将收缩压控制在120毫米汞柱之内 高血压的治疗 治疗目的 降低血压 使之正常 最大限度地降低心血管事件导致的死亡和病残的总危险 治疗策略 非药
4、物治疗 改变生活方式 消除危险因素改变膳食结构 限钠 低脂 增加蔬菜和水果保持正常体重节制酒精摄入坚持适量体育运动戒烟注意心理卫生 改脾气 学放松药物治疗 抗高血压药 凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药 主要用于治疗原发性高血压和继发性高血压 抗高血压药作用机理与分类 针对高血压发生的病理生理机制 药物主要从以下环节发挥作用降低交感神经活动减弱肾素 血管紧张素 醛固酮 神经调节 交感神经系统 美加明 体液调节 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 R 卡托普利 氯沙坦 利尿药 普萘洛尔 抗高血压药物分类 1 根椐药物作用部位和机制不同可分五类 一 利尿药 氢氯噻嗪 二 交感神经抑制药 1
5、 中枢性降压药 可乐定 莫索尼定2 神经节阻断药 樟磺咪芬 美加明3 去甲肾上腺素能神经末梢阻断药 利血平 胍乙啶4 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 哌唑嗪 拉贝洛尔 抗高血压药物分类 2 三 肾素 血管紧张素系统抑制药1 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利2 血管紧张素 受体阻断药 氯沙坦3 肾素抑制药 雷米克林 四 钙拮抗剂 硝苯地平 五 血管扩张药 肼屈嗪 硝普钠 常用抗高血压药物 降压机制 初期 排钠利尿 血容量 BP 长期 心输出量逐渐恢复但仍有降压作用可能机制 间接作用 排钠 血管壁胞内Na Na Ca2 交换 胞内钙 血管平滑肌对缩血管物质反应 血管平滑肌舒张 BP 利尿药 噻嗪类利
6、尿药 如氢氯噻嗪 最常用 降压作用温和 持久 小剂量 25mg 单独应用治疗轻度高血压 亦可合用 长期应用仍可致不良反应 电解质改变 降低血K Na Mg2 高血糖 高血脂 利尿药 利尿剂此类药物在临床的应用已有20多年了 通过舒张血管 降低外周阻力而发挥降压作用 但在使用中发现大剂量使用噻嗪类利尿剂可引起糖 血脂 尿酸等代谢上的疾病 故临床推荐剂量12 5 25mg d 近年开发的吲哒帕胺为非噻嗪类利尿剂 兼有利尿和钙拮抗剂的双重作用 常规剂量利尿作用仅为噻嗪类利尿剂的一半 钙拮抗剂的作用仅为硝苯地平的千分之二 因其疗效确切 且不影响糖脂代谢 是较理想长效抗高血压药物 钙通道阻滞药 作用机理
7、 减少细胞内钙离子含量 松驰血管平滑肌 阻滞血管平滑肌的兴奋 收缩耦联 导致血压下降 分类 二氢吡啶类 硝苯地平 尼莫地平选择性作用血管平滑肌 较少影响心脏非二氢吡啶类 维拉帕米对心脏和血管均有作用 钙通道阻滞药作用机制 钙通道阻滞药硝苯地平 心痛定 松弛小动脉平滑肌 扩张小动脉 由于血管扩张 交感神经活性反射性增强 反射性心率 心输出量 合用 受体阻断剂 目前推荐使用缓释片剂 如拜心同 减少迅速降压造成的反射性交感神经活性增强 可应用于各型高血压 络活喜Norvasc 氨氯地平Amlodipine 5mg 7 盒辉瑞制药 波依定Plendil 非洛地平Felodipine 5mg 10 盒阿
8、司利康 拜新同Adalat 硝苯地平控释片 30mg 7 盒拜耳 代表药物 钙通道拮抗剂 施慧达 苯磺酸左旋氨氯地平 2 5mg 14 盒吉林天风 兰迪 苯磺酸氨氯地平 5mg 14 盒扬子江 尼福达 硝苯地平缓释片 20mg 30 盒青岛黄海 拜新同 硝苯地平控释片 24小时平稳控制血压 硝苯地平控释剂 60mg 硝苯地平控释片的血药浓度最为稳定 Meredith Elliott2004 硝苯地平制剂的浓度 时间曲线 时间 小时 72 48 血药浓度 不同制剂多次给药的药 时曲线示意图 0 控释制剂 长半衰期药物 缓释制剂 给药 给药 给药 中毒浓度 最低有效浓度 高科技控释技术 24小时平
9、稳降压 AmericanJournalofMedicine1987 83 Suppl 6B 3 9 拜新同 良好依从来自全新机制 拜新同不增加交感活性 拜新同不引起反射性心动过速 拜新同的副作用少且轻微 拜新同具有良好的病人依从性 拜新同 水肿发生率明显低于氨氯地平 5 15 20 25 30 0 拜新同 60mg 氨氯地平 10mg 水肿发生率 N 1390 15 24 MesserliFH OparilS FengZ AmjCardiol2000Dec1 86 11 1182 1187 使用方法 整片吞服 不能咀嚼或掰断服用 服药时不受就餐时间的限制 不受胃肠道蠕动及PH值的影响 拜新同
10、药物治疗学与药剂学完美结合 控释技术使拜新同显著区别于硝苯地平药代动力学发生了根本的改变不良反应显著减少 治疗效益明确提高拜新同 不只是 硝苯地平 外包装 使用更方便 更安全降压更稳定 更强效适应证更多 临床应用前景更宽广 受体阻断药 降压作用机制 阻断心脏 1受体 心输出量 BP 阻断肾小球旁器 1受体 肾素分泌 阻断外周NA能神经末梢突触前膜 2受体 阻断其正反馈作用 NA释放 外周交感活性 阻断中枢 受体 外周交感活性 增加前列环素的合成 普奈洛尔 降压特点 口服起效慢 最大降压作用需数周时间 降压时伴心率 CO 心输出量 不易产生耐受 但停药要缓慢 临床应用 适用于各型高血压 尤适于肾
11、素活性高 CO高 高血压伴有心绞痛 偏头痛 焦虑症等选用较为合适 不良反应 同前 普奈洛尔 常用药物有 普奈洛尔 心得安 美托洛尔 倍他乐克 阿替洛尔 氨酰心安 比索洛尔 博苏 拉贝洛尔 卡维地洛 倍他乐克betaloc 美托洛尔metoprolol 阿斯利康 康忻Concor 比索洛尔Bisoprolol 德国默克 选择性 1 受体阻断剂 血管紧张素转换酶抑制剂 根据与血管紧张素转换酶 ACE 活性部位Zn2 结合的基团分三类含巯基 卡托普利含羧基 依那普利 雷米普利含磷酸基 福辛普利 血管紧张素IACE血管紧张素II1 收缩血管 升高血压2 醛固酮分泌 水钠潴留 RAAS 血管紧张素转换酶
12、抑制剂 失活肽 BP AT1受体 ACE Ang原 Ang Ang 肾素 血管收缩 ACEI 缓激肽 血管扩张 NOPGI2 激肽酶II RAAS 激肽系统 血管紧张素转换酶抑制药降压机制示意图 BP 醛固酮 ACEI降压机制 抑制ACE 减少Ang 生成 舒张血管 降低外周阻力 抑制ACE 抑制Ang 减少醛固酮分泌 加强排钠 改善水钠潴留 抑制激肽酶 减少缓激肽 BK 降解 局部血管BK浓度增加及BK促进NO和PGI2生成 扩张血管抑制交感神经活系统性 ACEI临床应用 高血压降压时不伴有心率加快 高血压伴心衰 糖尿病 肾病首选ACEI可防止和逆转心肌肥厚与血管重构 改善对胰岛素的敏感性
13、且长期应用不易引起糖耐量 血尿酸 胆固醇水平的改变 增加肾血流量 保护肾脏 高血压充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿病肾病及其他肾病注意 对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病变禁用 ACEI临床应用 ACEI是抗高血压药物治疗的重大进展 首剂低血压 2 头晕 应从小量开始 刺激性干咳 5 20 停药的主要原因 可能与缓激肽 PGs 有关 高血K 醛固酮 保钠排钾 减少 低血糖 增强对胰岛素的敏感性 血管性水肿 缓激肽增加 ACEI不良反应 肾功能损伤 AngII减少 舒张出球小动脉 降低肾灌注压 导致肾滤过率与肾功能降低 肾动脉狭窄者禁用 影响胎儿发育 孕妇禁用 含巯基 味觉障碍 皮疹 白细胞
14、缺乏等 ACEI不良反应 目前市场用药洛丁新 盐酸贝那普利 雅施达 培哚普利 蒙诺 福辛普利 血管紧张素转换酶抑制剂 作用机制 选择性阻断AT1受体阻滞Ang 介导的药理作用 血管收缩 醛固酮释放等效应 对激肽酶 无影响 故没有由于缓激肽增高引起的不良反应 血管紧张素 受体阻断药 氯沙坦1 口服起效快 作用维持久 3 6周后达最大效应2 降压 抑制重构 促进尿酸排泄3 不良反应较ACEI少 较少引起干咳及血管神经性水肿 禁用于妊娠 肾动脉狭窄缬沙坦 代文 血管紧张素 受体阻断药 血管紧张素 受体阻断药 目前市场用药科素亚 氯沙坦 代文 缬沙坦 维尔亚 坎地沙坦 奥美沙坦由于疗效稳定 耐受性好
15、副作用小是治疗心血管病和肾脏病的一类重要抗高血压药物 适应证为CHF 心肌梗死 左室功能不全 非糖尿病肾病 1型糖尿病肾病 蛋白尿的患者 妊娠 高血钾 双肾动脉狭窄是其绝对禁忌证 怀孕6 9个月时应用可引起羊水过少 新生儿无尿 颅骨发育不全 肺发育不全和 或 胎儿或新生儿死亡 适应人群和使用注意事项 刺激性干咳是ACEI常见的不良反应 其发生率估计在0 44 亚洲人群较西方人群发生率高 血管神经性水肿 发生率较低 可发生嘴 舌头和上呼吸道的特异性改变以及肠道的血管性水肿 ARB类药物其适应人群是2型糖尿病肾病 蛋白尿 糖尿病微量蛋白尿 左心室肥厚 服用ACEI发生咳嗽者 绝对禁忌证同ACEI类
16、药物 2007ESH ESC高血压指南将ARB的强适应证增加至8种 即心力衰竭 心肌梗死后 糖尿病肾病 蛋白尿 微量蛋白尿 左室肥厚 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽 ACEI及ARB类药物的最大优势是在降压同时 脏器保护的证据最多 因此 也是近年来选择较多的降压药物 低肾素型高血压患者对ACEI单药治疗的反应较差 加用利尿药可刺激肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 增强ACEI的降压作用 使患者获得更充分的效果 另外 噻嗪类利尿药可以预防ACEI引起的高钾血症 而ACEI则可改善利尿药引起的糖耐量减低 因此 ACEI和噻嗪类利尿药构成了一对理想的 具有协同作用的组合 其他经典抗高血压药交感神经抑制药 一 中枢性降压药 代表药 可乐定 莫索尼定等可乐定 孤束核 2肾上腺素受体咪唑啉受体莫索尼定 咪唑啉受体 作用机制 降压机制 激动外周交感N突触前膜 2受体 负反馈 NA释放 BP 过大剂量激活外周血管平滑肌上的 2受体 收缩血管 使降压作用减弱 可乐定clonidine 可乐定 药理作用 降压作用中等偏强 抑制交感活性 不影响肾血流量和肾小球滤过率 抑制胃酸分泌和胃肠蠕动 对CN
