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1、恶性肿瘤骨转移的机制 诊断与治疗 刘振东 概论机制诊断治疗疗效评价结语 一 概述 骨转移癌 是指原发于某器官的恶性肿瘤 大部分为癌 少数为肉瘤 通过血液循环或淋巴系统 转移到骨骼所产生的继发肿瘤 骨组织是恶性肿瘤远处转移的第三好发器官 晚期肿瘤患者中骨转移发生率约为20 95 仅次于肺和肝 高达70 的乳腺癌和前列腺癌患者可发生骨转移 一 概述 90 以上的骨转移肿瘤来源于乳腺癌 前列腺癌 肺癌 甲状腺癌和肾癌五种肿瘤类型 骨转移发生率 前列腺癌65 75 乳腺癌65 75 甲状腺癌60 肺癌30 40 肾癌20 25 一 概述 转移瘤可累及全身骨骼 多在脊柱的胸腰段 胸骨 肋骨和股骨上段也是
2、好发部位 而下颌骨 膝和肘的远侧骨骼很少被累及 一 概述 骨转移瘤大多为多发性 少数为单发病变 9 前者骨破坏广泛 引起血清碱性磷酸酶和血钙升高 单发性病变常造成鉴别上的困难 转移瘤的骨破坏形式大多为溶骨型 少数为成骨型或二者兼有 混合型 一 概述 骨转移瘤可分为溶骨型 成骨型和混合型三个类型 肺癌和乳腺癌多引起溶骨型转移癌 成骨型骨转移多见于前列腺癌 结肠癌 鼻咽癌和膀胱癌等 混合型骨转移瘤同时有骨质破坏和骨质增生 常见于乳腺癌和前列腺癌 二 发生机制 种子和土壤 学说种子 肿瘤细胞 土壤 骨组织骨转移癌一般是由血行播散而来 二 发生机制 肿瘤细胞向骨组织浸润和转移是一系列复杂而有序的过程
3、肿瘤细胞在骨转移病灶形成之前 需通过趋化因子系统 整合素家族以及基质金属蛋白酶家族 MMPs 等众多细胞因子的趋化 侵袭及粘附作用 从原发灶部位到达骨组织 肿瘤细胞到达骨组织微环境后 与骨组织各自所分泌细胞因子相互作用 破坏正常骨组织中成骨细胞 破骨细胞平衡 从而导致骨转移 二 发生机制 种子 肿瘤细胞发生转移首先必须在原发灶处增殖后脱落 该过程可能与细胞黏附分子的缺失有关脱落还与肿瘤细胞破坏细胞外基质有关不同肿瘤生物特性不同 所以不同黏附分子在肿瘤细胞黏附中作用大小也不同 二 发生机制 土壤骨转移的常见部位是血管密布的骨干骺端 如长骨末端 肋骨和椎骨 原因 1 这些部位的骨小梁呈网状分布 骨
4、髓血供丰富 骨小梁与毛细血管窦紧密相邻 为肿瘤骨转移的形成提供了有利条件 2 骨干骺端的微血管窦密集 血管窦直径达数百微米 血管窦中的血液流速缓慢 如小鼠颅骨静脉血管窦的血流速度较动脉血流速度低30倍 二 发生机制 血流淤滞使瘤细胞与血管窦内皮细胞接触机会增加 瘤细胞在内皮细胞表面滚动导致粘附 与血小板聚集形成瘤栓 同时 特定肿瘤细胞和血管窦内皮细胞接触后 可引起内皮细胞的收缩 使内皮细胞间隙松弛 为瘤细胞向血管外迁移提供了空间 二 发生机制 尽管肿瘤细胞和血管内皮细胞的特异性粘附并向血管外浸润是转移的基本条件 但肿瘤转移的发生还需肿瘤细胞向骨基质运动 粘附 据推测骨 骨髓和肿瘤细胞可产生促使
5、瘤细胞向骨特异转移的细胞因子及其受体 包括骨粘连蛋白 骨唾液蛋白 骨桥蛋白 趋化因子受体和整合素等 二 发生机制 在生理条件下成骨细胞和破骨细胞间的相互调控保持骨的完整性与重塑性 成骨细胞生成新骨 同时刺激前体破骨细胞的成熟分化 生成具有骨吸收作用的破骨细胞 而破骨细胞分泌的蛋白酶和酸性物质可降解 吸收骨基质和钙化骨 从而维持了新骨合成的平衡 三 诊断 一 恶性肿瘤史二 症状骨转移的人群发病率非常高 但是仅一半左右患者在临床上出现症状 常见临床表现包括 疼痛 50 90 日益加重 间隙性逐渐变为持续性的深部疼痛病理性骨折 5 40 高钙血症 10 20 脊柱不稳和脊髓神经根压迫症状 10 骨髓
6、抑制 10 晚期出现精神不振 消瘦 乏力 贫血和低烧等恶液质表现 三 诊断 三 影像学诊断1 核素扫描骨显像 依赖病变的成骨活性的增高 而吸收更多的标记物来间接成像 多年以来核素扫描被认为是检查转移瘤的金标准 目前最常用的是SPECT 敏感性95 特异性60 和PET 无锡亿仁肿瘤医院 三 诊断 2 X片 骨转移可分为溶骨型 穿凿样 虫蚀状及斑片状骨质破坏 成骨型 表现骨小梁增粗 粗糙 紊乱 及混合型三种 兼有溶骨与成骨的表现 3 CT 显示病变部位的骨小梁和皮质骨的破坏 骨髓脂肪组织被肿瘤组织代替 转移瘤向周围软组织浸润情况以及与邻近神经血管结构的关系等 避免骨质重叠和肠腔气体的影响 明确显
7、示有无骨破坏和程度 显示细小病变明显优于X线平片 还能清楚的显示局部软组织肿块的范围 大小及其与周围脏器的关系4 MRI 病灶区T1WI呈低信号 T2WI多呈较高信号及压脂T2WI呈高信号 优势 骨小梁和骨皮质无破坏的骨转移瘤 与脂肪对比明显 此时X线 CT均不能显示 三 诊断 四 病理活检术前活检的原则和指征1 如果患者恶性肿瘤病史明确 全身同时发现多处骨质破坏时 长骨 椎体 骨盆 术前活检不是必须进行的操作 2 患者恶性肿瘤病史明确 单发骨质破坏 制订手术计划之前应进行活检明确诊断 3 无肿瘤病史而怀疑骨转移癌的患者必须行术前活检除外淋巴瘤 骨髓瘤和肉瘤 如确诊为转移癌应在病理结果指导下寻
8、找原发肿瘤 三 诊断 五 实验室检查碱性磷酸酶 ALP 在成骨型骨转移中升高更为明显溶骨性骨吸收过程中伴随有钙 磷的释放 所以血清钙水平可以增高 国外15 20 晚期可高达20 40 国内0 5 骨吸收标志物有尿钙 肌酐比值和羟脯氨酸 肌酐比值 这些指标的特异性都不高I型胶原的降解产物 包括氨基末端肽 碳末端肽 吡啶啉和脱氧吡啶啉等 对诊断和预测骨转移病变进展具有更重要的价值 血清中骨骼唾液酸蛋白 BSP 水平 BSP是一种成骨细胞合成的骨基质蛋白质 BSP的检测对预测骨转移和疾病进展有重要价值 四 治疗 患者预后不良的因素1 肿瘤类型 非小细胞肺癌 肝癌等高度恶性肿瘤2 肿瘤从诊断到发生骨转
9、移的时间很短3 存在内脏转移4 多发骨转移 四 治疗 病理性骨折的风险预测乳腺癌 前列腺癌 肺癌骨甲状腺癌肾细胞癌 四 治疗 综合治疗1 系统治疗2 手术治疗3 放射治疗4 双膦酸盐类药物治疗5 核素治疗6 疼痛治疗7 营养支持治疗 四 治疗 1 系统治疗化疗 内分泌治疗 靶向治疗等优点 缺点 四 治疗 2 外科治疗外科治疗的目的是减少体内肿瘤细胞负荷 减轻症状 使骨骼系统得以强化固定 最主要的目的是治疗和防止病理性骨折 四 治疗 手术指征 顽固性疼痛者 脊柱转移灶引发神经症状不超过3周 持续加重的神经损害预计生存期长于3个月者 长管骨的病理性骨折或濒临病理性骨折 估计生存期在6周以上者 骨盆
10、部位病变经放疗 化疗等无效 估计能存活4周以上者 ECT仅发现单个转移灶 而肿瘤原发灶已根治或广泛切除者 主要脏器功能尚可而能承受手术者 四 治疗 手术方法 常用方法有肿瘤祛除 骨水泥填塞 内固定 外固定等 四 治疗 3 放射治疗指征1 患者无法耐受手术 预期生存期短于12个月2 目前病理性骨折风险较低的患者3 脊柱病变无明显脊柱不稳和神经症状4 骨盆肿瘤未累及髋臼 无明显功能障碍者5 放疗敏感肿瘤6 转移灶局部切除术后预防复发 四 治疗 1 外照射治疗 放疗剂量通常为3000cGy 分10次完成 400cGy 次 共5次 800cGy 次 单次照射 长骨病灶放疗后6周内建议患肢免负重 3个月
11、内减负重锻炼 2 核素治疗 153Sm 89Sr 186Re 188Re 32P等 注意 接受治疗前3周应停止使用其他二膦酸盐药物治疗 因其参与骨盐代谢竞争 从而可影响核素治疗效应 四 治疗 4 双膦酸盐双膦酸盐药物是治疗癌症骨转移的最常用的一类药物 因其疗效确切 副作用小而成为治疗和预防癌症骨转移的首选方法双膦酸盐药物治疗癌症骨转移的机理主要是抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用 还可抑制破骨细胞的成熟 并且抑制成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的聚集 同时抑制肿瘤细胞扩散 浸润和黏附于骨基质 四 治疗 第一代双膦酸盐 氯屈膦酸盐 骨膦 固令 为代表第二代双膦酸盐 代表药物为帕米膦酸二钠
12、阿可达 奥拓康 其抑制骨吸收的能力是依替膦酸钠的100倍 现在是用于骨转移的标准双膦酸盐 第三代双膦酸盐 依班膦酸钠 艾本 和唑来膦酸 择泰 抗吸收能力是第一代分子的1000倍 作用强 毒性低 使用方便 更有利于病人的治疗 四 治疗 常用双膦酸盐的用量和用法 第一代 氯膦酸盐300mg静滴qd 5d或1600mg口服qd3 4周 第二代 帕米膦酸盐90mgiv 2h3 4周 第三代 唑来膦酸4mgiv 15分钟 3 4周 四 治疗 毒副作用 如急性肾衰竭 肾功能恶化 降低骨矿化作用及引起骨软化 因此该类药物不能用于儿童及哺乳期的妇女 对严重的肾功能不全的患者也要慎用 骨坏死 主要是颌骨坏死 这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后 疗程 四 治疗 应用时机 骨扫描异常 平片正常 且CT或MRI也未显示骨破坏不提倡使用药物选择目前没有证据证明某种双膦酸盐较其他双膦酸盐更有效 四 治疗 5 止痛治疗 遵循WHO癌症治疗基本原则 首选口服及无创给药途径 按阶梯给药 按时给药 个体化给药 注意具体细节 五 疗效评价 在进行疗效判定时 症状 MRI CT 核素检查等都有一定的价值 对于溶骨型骨转移瘤 病灶破坏区缩小 周围出现硬化边或硬化边增厚 核素浓聚区减少或减低 MRIT2加权像信号减低等 都说明治疗有效 六 小结 机制诊断治疗展望 谢谢
