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1、抗精神病药物的抗精神病药物的安全性安全性 谭立文谭立文 博士博士 2003 11 282003 11 28 1 精神病前期 精神病期 恢复期 残留期 前驱症状 急性精神病 残留症状 P Mogary 1997 全病程的概念 2 理想的抗精神病药物理想的抗精神病药物 无副作用 一种剂量防止复发 迅速而全面的 改善精神症状 3 EPSEPS 剂量依赖性剂量依赖性 EPSEPS TDTD 催乳素升高催乳素升高 抗胆碱能作用抗胆碱能作用 氯丙嗪氯丙嗪 甲硫达嗪甲硫达嗪 氟哌啶醇氟哌啶醇 氯氮平氯氮平 0 0 0 0 0 0 0 0 利培酮利培酮 低低 0 0 奥氮平奥氮平 低低 0 0 思瑞康思瑞康
2、低低 0 0 0 0 缺乏缺乏 最小最小 轻度轻度 中度中度 重度重度 低血压低血压 镇静镇静 体重增加体重增加 典型与非典型抗精神病药 不良反应的比较 4 抗精神病药物的副作用抗精神病药物的副作用 抗胆碱能副作用 体位性低血压 癫痫镇静作用 转氨酶升高 催乳素相关不良 反应 血液学 粒缺等血栓栓塞 2 体重增加 TD EPS 糖尿病 1After Casey D J Clin Psychiatry 1996 57 11 40 5 2H gg S et al Lancet 2000 355 1155 6 3WirshingDA et al Biol Psychiatry 1998 44 8 7
3、78 83 Q T间期延长抗精神病药物 的副作用 5 药物不良反应的类型药物不良反应的类型 1 1 n n 不良反应的发生是药物药理作用的延伸 不良反应的发生是药物药理作用的延伸 n n 与剂量正相关 与剂量正相关 n n 可预测 可预测 n n 可预防 可预防 n n 发生率高 死亡率低发生率高 死亡率低 6 n n 不良反应的发生与药物药理作用无明显关不良反应的发生与药物药理作用无明显关 系 系 n n 与剂量大小无关 与剂量大小无关 n n 难预测 难预测 n n 难预防 注意询问家族史 过敏史 用药难预防 注意询问家族史 过敏史 用药 史有助于预防 史有助于预防 n n 发生率低 死亡
4、率高 发生率低 死亡率高 药物不良反应的类型 2 7 不良反应严重程度分类不良反应严重程度分类 n n 可危及生命的不良反应可危及生命的不良反应 n n 粒缺粒缺 n n 猝死猝死 n n 心血管不良反应心血管不良反应 n n 糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒 n n 可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应 n n TDTD n n 肝功能异常肝功能异常 n n 诱发癫痫诱发癫痫 n n 体重增加体重增加 n n 催乳素相关不良反应 催乳素相关不良反应 有生育要求的女性患者有生育要求的女性患者 n n 糖尿病糖尿病 8 不良反应严重程度分类不良反应
5、严重程度分类 n n 一般不良反应 影响生活质量及依从性一般不良反应 影响生活质量及依从性 n n 镇静作用镇静作用 n n 抗胆碱能不良反应抗胆碱能不良反应 n n EPSEPS n n 催乳素相关不良反应 其他患者催乳素相关不良反应 其他患者 9 n n 粒缺粒缺 n n 猝死猝死 n n 心血管不良反应心血管不良反应 可危及生命的不良反应 10 粒缺粒缺 氯氮平 氯氮平 粒细胞缺乏发生率 粒细胞缺乏发生率 1 1 2 2 前 个月危险性最大 前 个月危险性最大 与氯氮平的剂量无关 发生速度很快与氯氮平的剂量无关 发生速度很快 死亡率 死亡率 1 10 0001 10 000 第一代药物及
6、其他第二代药物 第一代药物及其他第二代药物 血液学危险发生率 血液学危险发生率 1 15001 1500 25002500 MeltzerMeltzer等 等 20002000 11 氯氮平所致白细胞下降氯氮平所致白细胞下降 n n 金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比 较的较的1717项研究项研究 其中其中1111项对照药物为氯氮平项对照药物为氯氮平 发现发现 白细胞下降的例白细胞下降的例 氯氮平氯氮平 6 7 6 7 维思通维思通 0 3 0 3 n n 处理 处理 常规要求前常规要求前6 6个月每周查血一次个月每周查血一次 金卫东等 山东精
7、神医学 2001 Vol 14 No 2 78 83 12 猝死猝死 n n 华于静华于静 苏州广济苏州广济 8 8例 例 25 175mg d25 175mg d 平均 平均150mg d150mg d 25 6925 69岁岁 n n 董淑杰董淑杰 黑龙江三院黑龙江三院 3 3例酒精中毒 例酒精中毒 100mg d100mg d 数小时 数小时 1 1 天 突昏迷 心率快 死亡天 突昏迷 心率快 死亡 n n 傅金国傅金国 万县万县 男女各 男女各1 1 23 5323 53岁 岁 5 5天后天后2 2月后突倒地死亡月后突倒地死亡 n n 叶杰华 男叶杰华 男3838 75mg d75mg
8、 d 25mg 25mg 晚 鼾声 晨晚 鼾声 晨5 5时突死亡 时突死亡 窒息 窒息 n n 张成华 男张成华 男40 5740 57 125 375mg d125 375mg d 突呼吸困难 死亡 突呼吸困难 死亡 n n 于宏伟于宏伟 泰安复退泰安复退 男 男1 1女女1 1 35 2735 27岁 岁 300 350mg d300 350mg d 心跳 心跳 骤停骤停 n n 兰胜作兰胜作 袁州袁州 男 男3636 食管分泌多 窒息突死 食管分泌多 窒息突死 n n 孙希昌孙希昌 吉林六院吉林六院 2 2例 例 400 450mg d400 450mg d 嗜睡 共济失调 嗜睡 共济失
9、调 心率快 昏迷 死亡 心率快 昏迷 死亡 13 n n 研究例数研究例数 维思通组维思通组135135例例 氯氮平氯氮平152152例例 n n 方法方法 服药后服药后1 2 4 81 2 4 8周进行周进行EKGEKG监测监测 n n 结果结果 维思通对维思通对EKGEKG的影响明显低于氯氮的影响明显低于氯氮 平平 n n 窦速窦速 维思通维思通5 88 5 88 氯氮平氯氮平43 75 43 75 n n T T波改变波改变 维思通维思通1 48 1 48 氯氮平氯氮平11 84 11 84 n n 总的异常例次总的异常例次 维思通维思通68 540 12 4 68 540 12 4 氯
10、氮平氯氮平 363 628 56 3 363 628 56 3 孟庆珍著 对心电图的影响 14 n n TDTD n n 肝功能异常肝功能异常 n n 诱发癫痫诱发癫痫 n n 体重增加体重增加 n n 催乳素相关不良反应催乳素相关不良反应 n n 糖尿病糖尿病 可导致其它较严重的躯体疾病 或后果的不良反应 15 TDTD发生率发生率 1年中TD发生率 Mean age 40 years Csernansky JG et al N Engl J Med 2002 346 16 22 维思通与氟哌啶醇 16 安全性 肝功能安全性 肝功能 病患比例 GOT GPT status 9 4 90 IU
11、 L 2 1 200 IU L 0 2 400 IU L a 至峰值的平均时间为28天 1 Beasley Psychopharmacology Berl 1996 124 159 1674 Tollefson Am J Psychiatry 1997 154 457 465 2 Beasley Neuropsychopharmacology 1996 14 111 1235 Beasley J Clin Psychiatry 1997 58 suppl 10 13 17 3 Beasley Eur Neuropsychopharmacol In press6 喹硫平II期临床报告 奥氮平治疗
12、期间出现暂时性的肝转酶 GOT GPT 上升1 5 a 的比例 N 2075 喹硫平治疗期间出现暂时性的肝转酶 sGPT ALT 上升的比例6 10 5 17 诱发癫痫诱发癫痫 氯氮平 氯氮平 日量 日量300300毫克以下 毫克以下 1 1 日量 日量300300毫克毫克 600 600毫克 毫克 2 7 2 7 日量 日量600600毫克以上 毫克以上 4 4 4 4 利培酮 奥兰扎平 色汀度 利培酮 奥兰扎平 色汀度 与安慰剂相似 与安慰剂相似 Casey DE J Clin Psychiatry 1997 58 S55 62Casey DE J Clin Psychiatry 1997
13、 58 S55 62 18 精神分裂症患者体重增加精神分裂症患者体重增加 可能产生的后果可能产生的后果 n n 导致心血管疾病导致心血管疾病 死亡率增加死亡率增加 n n 增加某些癌症的危险性增加某些癌症的危险性 n n 造成心理社会负担造成心理社会负担 n n 影响治疗依从性影响治疗依从性 n n 增加患糖尿病的危险性增加患糖尿病的危险性 19 抗精神病药物抗精神病药物所导致的体重增加所导致的体重增加 P placebo ZIP ziprasidone CPZ chlorpromazine OLZ olanzapine CLZ clozapine Sources Allison DB et
14、al CINP 1998 Allison DB et al Am J Psychiatry 1999 156 1686 1696 Weight Gain kg 治疗治疗1010周时体重增加的荟萃分析周时体重增加的荟萃分析 1 0 1 2 3 5 PZIPCPZOLZRIS 4 CLZHAL 一项汇集80个研究 30000患者的荟萃分析结果 20 与漏斗结节系统 与漏斗结节系统D2D2受体被阻滞有关受体被阻滞有关 程度 程度 重度 舒必利 重度 舒必利 中度 利培酮 氯丙嗪 中度 利培酮 氯丙嗪 轻度 奥兰扎平 喹硫平 轻度 奥兰扎平 喹硫平 几无 氯氮平几无 氯氮平 治疗期间月经紊乱 性功能障
15、碍与之有关 治疗期间月经紊乱 性功能障碍与之有关 高催乳素血症 典型与非典型药物高催乳素血症 典型与非典型药物 21 催乳素相关不良反应催乳素相关不良反应 n n 催乳素水平升高与催乳素水平升高与D2D2受体相关受体相关 D2 D2受体是典型与非典型抗精神病药物受体是典型与非典型抗精神病药物 的作用位点的作用位点 n n 催乳素水平与临床表现并不完全一致催乳素水平与临床表现并不完全一致 n n 提示提示 n n 催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题 所有第二代抗精神病药物均可引起 如奥氮平所有第二代抗精神病药物均可引起 如奥氮平 奎硫平
16、奎硫平 利培酮 氯氮平 利培酮 氯氮平 齐 齐 哌西酮哌西酮 利培酮相对更明显 利培酮相对更明显 n n 可能与剂量相关可能与剂量相关 Olanzapine package insert Indianapolis Ind Eli Lilly and Company 1999 Quetiapine package insert Wilmington Del Zeneca Pharmaceuticals 1997 Miller DD J Clin Psychiatry 2000 61 suppl 8 14 17 Ziprasidone package insert New York NY Pfizer Inc 2001 22 特定情况下的可能原因特定情况下的可能原因 状态可能原因 闭经 精神分裂症未治疗 痛经 怀孕 甲状腺功能减退 口服避孕药 体重减轻 应激 绝经 性功能障碍 精神分裂症未治疗 抽烟 物质滥用 糖尿病 焦虑 抑郁 泌乳 产后 Sources Dickson RA Glazer WM Schizophr Res 1999 35 S75 S86 Rakel RE Textboo
