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1、急性肾损伤与损伤修复 1 主要内容 n急性肾损伤概述 n急性肾损伤病理生理改变 n急性肾损伤的再生修复 n展望 2 急性肾损伤是临床上常见急危重症 n急性肾损伤是严重创伤 地震挤压综合征以及临床上 各种疾病所导致的急危重症 n在过去数十年里 尽管血液净化技术和危重医学有了 很大发展 但败血症 休克和严重创伤所导致的急性 肾损伤的死亡率仍高达50 以上 n减少急性肾损伤的死亡率是人们关注的重大科学问题 也是医学科学追求的目标 3 AKI定义概念 标准化定义 诊断标准 分类 分期 4 急性肾损伤定义 分期 在急性肾损伤网络 acute kidney injury newwork AKIN 的定义中
2、 急性肾损伤 acute kidney injury AKI 取代了传统常用 的 急性肾衰竭 acute renal failure ARF AKI能更确切地反应疾病的病理生理过程 5 急性肾损害 acute kidney injury n定义 病程在3个月以内 血 尿 组织学及影 像学检查所见的肾脏机构及功能的异常 n诊断标准 48h内血肌酐上升0 3mg dl 25mmol L 或较 原水平增高50 或 和 尿量低于 0 5ml kg h 持续6h以上 6 AKI的分期 2002 年 ADQI 第二次会议提出了AKI ARF 的 RIFLE 分级诊断标准 将AKI ARF分为三个级别 危险
3、 Risk 损伤 Injury 衰竭 Failure 和2 个预后级别 肾功能丧失 Loss 终末期肾病 End stage renal disease ESRD RIFLE 标准是目前 诊断AKI ARF最常用的标准之一 具体分级诊断标 准见表 7 AKI分期 RIFLE系统 Acute Dialysis Quality Initiative Group 8 急性肾损伤分级标准 2004 年 来自ASN ISN 和NFK ADQI 欧 洲重症医学协会 ESICM 的专家成员在意大利 Ieenza召集会议成立急性肾损伤网络 AKIN 2005 年9 月AKIN 在阿姆斯特丹举行了第一次会 议
4、会议在RIFLE 基础上对AKI 的诊断及分级标 准进行了修订 9 修正后的诊断标准 AKI 定义 诊断标准 是指由导致肾脏结构或功 能变化的损伤引起的肾功能突然 48 小时以内 下 降 表现为血肌酐绝对值增加 0 3mg dl 26 4umol l 或者增加 50 达到基线值的1 5 倍 或者尿量 0 5 ml kg h 持续超过6 小时 并将AKI 分为1 2 3期 分别对应于RIFLE标准的 Risk Injury和Failure 具体分级诊断标准见表2 10 修正后的分级诊断标准 11 区 别 AKI 分期与RIFLE 的区别主要有 去掉了L 和E 两个级别 因为这两个级别与AKI的
5、严重性无关 属预后判断 去掉了GFR 的标准 在急性状态下评价GFR 是困 难而不可靠的 而血肌酐相对变化可以反映 GFR 变化 Scr 绝对值增加 26 4umol L 0 3mg dl 可作为 AKI 1 期的诊断依据 12 主要内容 n急性肾损伤概述 n急性肾损伤病理生理改变 n急性肾损伤的再生修复 n展望 13 AKI的病因 肾前性肾性肾后性 有效循环血量的急剧下降 出血 体液丢失 血容量的相对不足 动脉容量不足 充血性心力衰竭 肝硬化失代偿期 肾动脉闭塞或狭窄 血液动力异常 NSAID 在肾动脉狭窄或充血 性心力衰竭时使用 ACEI或ARB 肾毒性 血管性 动脉炎 恶性高血压 急性肾
6、小球肾炎 感染后急性肾炎 抗GBM抗体导致 的肾小球肾炎 急性肾 小管坏死 急性间质性肾炎 药物相关性 集合管系统或 尿路梗阻 膀胱出口处梗阻 双侧输尿管梗阻 外源性 抗生素 庆大霉素 造影剂 顺铂 内源性 肾小管内色素 Hb Mb 肾小管内蛋白 骨髓瘤 肾小管内结晶 尿酸 草酸盐 缺血性 14 缺血性AKI的病理生理学 微血管肾小管 血管收缩增加 内皮素 腺苷 Ang TXA2 白三烯 交感神经活性 血管舒张减少 NO PEG 乙酰胆碱 缓激肽 内皮细胞和血管平滑肌细胞结构的损伤 白细胞 内皮细胞粘附性增强 血管梗阻 白细胞活化和炎症 细胞骨架结构破坏 细胞极性丧失 凋亡与坏死 活细胞和死细
7、胞的脱落 肾小管阻塞 反漏 肾小球缺氧 髓质 炎症和血管 活性物质 15 Sepsis相关的AKI发病机制 脓毒血症 内皮素 动脉血管舒张 血管反应性的下降 动脉充盈不足血容量下降 AKI 心输出量增加 肾动脉收缩 血管通透性增加 TNF a 激活神经 体液反应 16 药物引起的AKI发病机制 氨基甙类抗生素 高渗性溶液 静脉注射Ig 钙调蛋白抑制剂 阿昔洛韦 印地那韦 盐酸肼苯哒嗪 青霉胺 ACEI类药物 青霉素等抗生素 肾小管坏死 渗透性肾病 急性变态反应性 间质性肾炎 慢性间质性肾炎 肾小球肾炎 肾血管炎 晶体性肾病梗阻性肾病 肾小球损伤 肾间质损伤 肾小管上皮细胞损伤 ACEI类药物
8、NSAIDS类药物 药物间 接引起 AKI 降低肾脏血流量 氨基甙类抗生素 高渗性溶液 静脉注射Ig 青霉素等抗生素 氨基甙类抗生素 高渗性溶液 静脉注射Ig 钙调蛋白抑制剂 青霉素等抗生素 氨基甙类抗生素 高渗性溶液 静脉注射Ig 青霉胺 ACEI类药物 钙调蛋白抑制剂 青霉素等抗生素 氨基甙类抗生素 高渗性溶液 静脉注射Ig 盐酸肼苯哒嗪 青霉胺 ACEI类药物 钙调蛋白抑制剂 青霉素等抗生素 氨基甙类抗生素 高渗性溶液 静脉注射Ig 阿昔洛韦 印地那韦 盐酸肼苯哒嗪 青霉胺 ACEI类药物 钙调蛋白抑制剂 青霉素等抗生素 氨基甙类抗生素 高渗性溶液 静脉注射Ig ACEI类药物 NSAI
9、DS类药物 阿昔洛韦 印地那韦 盐酸肼苯哒嗪 青霉胺 ACEI类药物 钙调蛋白抑制剂 青霉素等抗生素 氨基甙类抗生素 高渗性溶液 静脉注射Ig 17 挤压综合征导致的急性肾损伤是地震 伤死亡的主要原因 挤 压 伤 综 合 征 的 发 病 机 制 外伤挤压 全身炎症反应 急性肾衰竭 多脏器功能不全 肌红蛋白 毒素入血 肌肉纤维化 肌肉凝固 坏死 横纹肌溶解 循环障碍 肌肉水肿 炎症反应 神经病变 挤压伤综合征 骨 筋 膜 室 综 合 征 18 主要内容 n急性肾损伤概述 n急性肾损伤病理生理改变 n急性肾损伤的再生修复 n展望 19 急性肾损伤的修复与再生 生长因子的作用 药物干预 促进修复 胚
10、胎发育关键因子的作用 干细胞的作用 组织器官水平 急 性 肾 损 伤 修 复 再 生 20 参与急性肾损伤修复再生的生长因子 AKI时肾组织中的多种细胞分泌的细胞因子通过旁分泌的作用促 进存活的上皮细胞分化 增殖 极性化 诱导和促进受损肾脏的 产生 肝细胞生长因子 HGF 上皮生长因子 EGF 转化生长因子 TGF b 胰岛素样生长因子 IGF 1 骨形成蛋白7 BMP 7 神经增殖因子及其受体 GDNF c ret 肾小管修复与 再生的相关因子 其他因子 Activin CollagenI Integrin CD44等 21 急性肾损伤的修复与再生 生长因子的作用 药物干预 促进修复 胚胎发
11、育关键因子的作用 干细胞的作用 组织器官水平 急 性 肾 损 伤 修 复 再 生 22 胚胎肾脏发育调控因子与修复再生 实验及动物模型显示急性肾损伤损伤修复再生过 程也是 上皮细胞 间充质细胞 上皮细胞 循 环过程 很多肾脏发育过程中表达的重要调控蛋白 胚胎 发育关键因子 在AKI损伤后修复过程中重新 一过性表达 AKI后肾小管修复与再生过程被认为是肾脏 胚胎发育过程的重现 23 发育调控因子参与肾小管上皮细胞再 生的可能机制 急性肾损伤 胚胎发育因子重新标达或表达上调 bFGF Bmp 7bFGF wnt 抑制细胞凋亡促细胞增殖 促间充质细胞向 上皮细胞转分化 NCAM ZO 1 肾小管再生
12、修复 诱导上皮 细胞去分化 Lim1 Pax 2 24 胚胎肾脏发育调控因子 Lim 1 Pax 2 GDNF Lim1对维持所有 来源于间质中胚层 上皮样结构的正常 发育是必须的 Lim1裸鼠由于输 尿管芽形成障碍导 致肾缺如 Pax2是一转录调控 因子 调控输尿管 芽的分枝形成 成 熟肾脏仅局限在集 合管细胞表达 Pax2缺失纯合子小 鼠不能产生上皮样 结构 肾脏发育停 滞 GDNF 胶质细 胞源性神经营养 因子 输尿管芽 的分枝形成的最 重要的调控分子 GDNF基因敲出 小鼠由于输尿管 芽发育停滞导致 肾脏缺如 25 胚胎肾脏发育调控因子参与修复 再生 目前存在的问题 n胚胎肾脏发育调控
13、因子在肾小管上皮细胞再生 中的作用尚不清楚 n在深圳疾病进程中上皮细胞向间充质细胞逆向 分化 EMT 的机制是什么 n发育因子如何导致疾病开始和进展 n受损后再生的近曲小管如何重新启动发育程序 26 急性肾损伤的修复与再生 生长因子的作用 药物干预 促进修复 胚胎发育关键因子的作用 干细胞的作用 组织器官水平 急 性 肾 损 伤 修 复 再 生 27 干细胞在肾小管修复再生中的作用及 存在的问题 n作用 骨髓干细胞促进损伤小球内皮细胞修复 骨髓干细胞分化为肾小管上皮细胞 n问题 急性肾损伤后骨髓动员的机制尚不清楚 诱导干细胞归巢到肾脏受损部位的分子机制 干细胞治疗的最佳剂量 给药途径及频率 2
14、8 急性肾损伤的修复与再生 生长因子的作用 药物干预 促进修复 胚胎发育关键因子的作用 干细胞的作用 组织器官水平 急 性 肾 损 伤 修 复 再 生 29 组织工程学 组织工程是指在一个模仿组织与器官的材料中 种入细胞 使细胞依据模型长成新的组织与 器官 以修复人体的组织缺损 组织工程学主要致力于组织的再生与修复 30 生物人工肾的研究现状 1997年 Humes等吧猪肾小管细胞种植在管状纤维生 物反应膜内 获得了单层上皮细胞的肾小管 生物人工肾小管能显著降低感染性休克伴多器官功能 衰竭猪IL 6和INF R的水平 具有免疫调节作用 FDA已经批准将人工肾 BAK 用于溶血性链球菌感染 合并
15、中毒性休克及急性肾功能衰竭I II临床试验 Humes HD et at Blood Purit 2004 22 60 72 Humes HD et at Kidney Int 2004 66 1578 1588 31 生物人工肾面临的问题 如何获得大量种子细胞的问题 构造单个生物人工肾一般需要1 0 1 5x109 解决种子细胞的数 量 来源是关键问题之一 解决目前生物人工肾功能单一的问题 生物人工肾小球有滤过 抗凝功能 但无重吸收功能 而生物 人工肾小管有重吸收功能 但无滤过 抗凝功能 各自功能单一 32 急性肾损伤的修复与再生 生长因子的作用 药物干预 促进修复 胚胎发育关键因子的作用
16、干细胞的作用 组织器官水平 急 性 肾 损 伤 修 复 再 生 33 临床药物治疗 减缓AKI进展的研究现状 目前临床上用于治疗AKI的药物包括 1 袢利尿剂 2 多巴胺等血管扩张剂 3 心房利尿钠肽 4 茶碱类药物 5 N 乙酰半胱氨酸 34 临床药物治疗 袢利尿剂 伴有AKI的ICU的病人常常需要输注大量的 液体 临床常常应用袢利尿剂 虽然应用袢利 尿剂能够增加肾血流量和肾小球灌注 但是研 究显示 袢利尿剂并不能使ICU中AKI患者发病 率降低 不能降低AKI患者的死亡率 Mehta et at JAMA 2002 288 2547 2553 35 临床药物治疗 多巴胺 非诺多巴等血管扩张剂应用 多巴胺增加肾小球滤过率的机制 直接作用于肾小球多巴胺受体舒张血管 通过刺激b 肾上腺素能受体增加心输出量 通过a 受体的刺激增加肾小球滤过率 多中心大型RCT临床试验显示 多巴胺不能预防AKI的发生 不能减少AKI患者的透析比率及 患者病死率 小剂量多巴胺 2ug kg min 也不能改善AKI患者的病程及 病死率 Bellomo R et at Lancet 2000 356 2139
