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1、急性肝衰竭 和肝性脑病 栾骁 1 急性肝衰竭的定义 v根据初始发病与出现黄疸 肝性脑病的时间 而确定 v既往没有肝病史 短期内出现大量肝细胞坏 死或肝功能严重损害并出现肝性脑病的综合 征 2 作者分类黄疸到脑病时间间隔 Bernuau 等 暴发性肝衰竭2周以内 亚暴发性肝衰竭2 12周 O Grady 等 超急性肝衰竭1周以内 急性肝衰竭1 4周 亚急性肝衰竭5 12周 3 病因 v病毒性肝炎 A B C D E F G EB病毒 巨细胞病 毒 单纯疱疹病毒等 v化学性肝损伤 药物 毒物 扑热息痛 异烟肼 利福平 氟烷 黄曲霉素 四氯化碳 毒蕈 生鱼胆 生猪胆 4 病因 v缺血缺氧 Budd
2、Chiari综合征 肝小静脉阻塞性疾病 VOD 休克肝 v代谢异常 肝豆状核变性 妊娠期脂肪肝 v其他 恶性肿瘤浸润肝脏 自身免疫性肝炎 5 Budd Chiari Syndrome 6 病理 v 一 由病毒 药物或毒素引起者 肝细胞多呈广泛性坏死 病变呈弥漫性分布 整个肝小 叶肝细胞溶解坏死 网状支架塌陷 残存的肝细胞肿胀变性 并伴有淤胆 汇管区及其周围有大量淋巴细胞 单核细胞及 粒细胞浸润 v 二 由急性妊娠期脂肪肝 Reye综合征 四环素 等引起者 由于肝细胞器功能衰竭导致脂肪代谢障碍 肝细胞内有 均匀分布的小脂滴 肝细胞肿胀苍白 往往无肝细胞坏死 亦缺乏炎症细胞浸润 7 发病机制 v缺
3、血缺氧引起肝细胞坏死 v病毒直接引起肝细胞损伤 v免疫机制 细胞因子 内毒素血症 内毒素血症 发生率70 100 干扰细胞膜 生理功能 破坏溶酶体膜 损害线粒体结构 激活补体 激肽 血管舒缓素 凝血 纤溶系 统 导致多脏器功能衰竭 8 临床表现 v 一 一般情况 健康状况全面衰退 虚弱 极度乏力 食欲极差 厌食 恶心呕吐 呃逆 腹胀 v 二 黄疸及严重的肝功损害 短期内黄疸进行性加深 以肝细胞性黄疸为主 血清 胆红素迅速上升 AST升高大于ALT 胆酶分离现象 9 临床表现 v 三 出血与凝血功能障碍 上消化道 皮下 鼻腔 颅内等 凝血因子合成减少 血小板减少及功能障碍 纤溶亢进 DIC等 v
4、 四 肾损害 相对有效循环血量不足 微循环紊乱 脓毒症引起急性肾 小管坏死 直接的中毒性肾损害 肾损与疾病严重程度不符 10 临床表现 v 五 感染 中性粒细胞和枯否细胞功能受损 肝补体产 生下降 肠道菌群移位 v 六 其他 低血压 低血糖 营养障碍 电解质酸碱平衡 紊乱 腹水 11 临床表现 v神经精神症状 早期为性格改变 行为异常 睡眠颠倒 晚期表现为意识障碍 肝性脑病 12 实验室检查 v血清胆红素测定 v血清转氨酶 AST ALT比值 对预后有意义 v血清胆固醇与胆固醇酯 v血清胆碱酯酶活力 v血清清蛋白 v凝血酶原时间 PT v其他检查 病毒抗体 血氨 13 治疗 v对症支持治疗 1
5、 维持血流动力学稳定 2 营养支持 供给足够热量30 35kcal kg 糖 蛋白 1g kg 血制品 蛋白 凝血因子 补体 支链氨基酸 3 纠正电解质 酸碱平衡 14 治疗 肝性脑病的治疗 主要措施 去除诱因 减少含氮物质的产生 和吸收 促进氨的转化和代谢 常用药物 谷氨酸钠 谷氨酸钾 精氨酸 支链氨基酸 乳果糖 15 治疗 防治脑水肿 可无临床表现 早期诊断困难 参考 瞳孔对光反应迟钝或消失 锥体束征阳性 预防为主 甘露醇 疗效肯定 但易诱发肾衰和细胞 内脱水 16 治疗 出血的治疗 HF几乎均有出血倾向 治疗难 预后差 补充凝血因子和血小板 新鲜血浆 凝血酶原复 合物 血小板 消化道出血
6、 H2RA PPI 粘膜保护剂 局部止 血药 静脉止血药 防治DIC 早期诊断 及时应用新鲜血浆 肝素 17 治疗 肾功能不全的防治 预防 确保足够的有效循环血量 避免强烈利尿 纠正水电失衡 控制感染 防治出血 慎用肾毒药物 治疗措施 扩容后利尿 肾替代治疗 18 治疗 感染的防治 早期发现 早期治疗是关键 微生态制剂 治疗肠道菌群失调 预防 肠内细菌移位 净化室内环境 严格无菌操作 合理使用抗生素 胃肠内给药 19 治疗 人工肝支持 是国外研究的热点 方法 血液透析 血液透析滤过 血液 血浆灌流 血浆置换 活性炭灌注 交换输血 微囊包裹游离肝细胞 将用微型胶囊包裹的游离培 养肝细胞置于体外循
7、环装置中 与病人血液通过半透膜 或直接接触培养肝细胞进行物质交换 发挥肝细胞解毒 和生物合成功能 20 治疗 肝移植 原位肝移植是国外治疗暴发性肝衰竭的有效手段 术后一年存活率为70 存在问题 技术 经济 HBV再感染达80 一旦 发生再感染很快发展成肝硬化 肝癌 肝衰竭 21 治疗 v促肝细胞再生 肝细胞生长因子 前列腺E2 生长激素 疗效不肯定 但可以试用 22 肝性脑病 23 定义 肝性脑病 hepatic encephalopathy HE 是严重肝病引起的 以代谢紊乱为基础 中枢神经系统功能失调的综合征 其主要 临床表现是意识障碍 行为失常和昏迷 24 物质代谢障碍 凝血功能障碍 免
8、疫功能障碍 黄疸 生物转化障碍 早期 一期 性格改变 之后 二期 行为改变 进而 二期 智能改变 随后 三期 意识障碍 最终 四期 昏迷状态 肝性脑病的分期 定义 继发于严重肝病的神经精神综合症 25 病因 v各型肝硬化 v急性或暴发性肝衰竭 v少见于原发性肝癌 严重胆道感染 26 诱因 高氮饮食或消化道大出血 肠内产氨增多 低血容量与缺氧 大量放腹水 强利尿剂应 用 电解质紊乱 尤其见于低钾性碱中毒 便秘 继发感染 低血糖 中枢神经系统抑制药物的应用 27 发病机制 v一 氨中毒学说 v二 假神经递质学说 v三 胺 硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 v四 氨基丁酸 苯二氮卓 GABA BZ 复
9、合 体学说 v五 氨基酸代谢不平衡学说 v六 锰的毒性 28 1 氨的生成过多 v主要来源 肠道 v次要来源 肾脏和肌肉 禁食时 氨中毒学说 29 血浆氨增高的因素 便秘 30 肝功能不全时 v肝硬化 门脉回流受阻 肠粘膜淤血水肿 消化吸收 残留蛋白 NH3 肠蠕动 细菌丛生 v 上消化道出血 血液蛋白质 NH3 v合并肾功能障碍 氮质血症 弥散入肠道 的尿素 NH3 31 2 氨的清除不足 32 肝功能严重障碍 v由于门体侧枝循环形成或门 腔吻合术后 肠 氨绕过肝脏直接进入血液 血氨 由于物质代谢障碍 ATP合成 酶系统 严重受损 鸟氨酸循环障碍 尿素合成 氨清除不足 血氨 33 2 氨对脑
10、的毒性作用 34 氨抑制丙酮酸氧化脱羧 乙酰COA降低 三 羧酸循环受阻 1 干扰脑的能量代谢 氨与 酮戊二酸结合 谷氨酸 直接消耗 了 酮戊二酸 三羧酸循环受阻 氨与 酮戊二酸结合 谷氨酸 消耗大量 NADH 呼吸链递氢受阻 ATP生成减少 氨与 酮戊二酸结合 谷氨酸 NH3 谷 氨酰胺 直接消耗ATP 35 抑制性递质增多 谷氨酰胺 氨基丁酸 2 使脑内神经递质发生改变 兴奋性递质减少 谷氨酸 乙酰胆碱 36 氨对中枢神经系统的毒性作用 v 脑细胞对氨极敏感 一般认为氨对大脑的毒性作用 是干扰脑的能量代谢 引起高能磷酸化合物浓度降 低 血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性 从而影 响乙酰辅酶A
11、的生成 干扰脑中三羧酸循环 v另一方面 氨在大脑的去毒过程中 氨与 酮戊二 酸结合成谷氨酸 谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰 胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺 这些反应需 消耗大量的辅酶 ATP 酮戊二酸和谷胺酸 并 生成大量的谷胺酰胺 37 氨对中枢神经系统的毒性作用 v谷胺酰胺是一种有机渗透质 合成过多可导 致星形细胞肿胀 造成脑水肿 v 酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物 缺少时则使大脑细胞的能量供应不足 致 不能维持正常功能 v谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质 缺少 则人脑抑制增加 氨还可直接干扰神经传导 而影响大脑的功能 38 干扰神经细胞膜上Na K ATP酶 的活性 与K 竞争钠泵
12、 影响K 在神经细胞膜 内外的正常分布 Na K ATP酶 Na Na K K NH3 细胞 3 氨对神经细胞膜的抑制作用 39 氨中毒学说 氨 上消化道出血 细菌分解蛋白 氨 肠黏膜水肿 肠功能 细菌生长 氨 肾功能 氮质血症 氨 产生 清除能力 ATP 合成尿素 氨堆积 氨 氨 肠道氨吸收 NH3 NH3 NH3 对脑组织毒性作用 干扰能量代谢 糖的生物氧化作用 兴奋性递质 抑制性递质 NH3于K 有竞争影响Na K分布 抑制传导 问题 部分患者无血氨 降低氨后并未使有些患者好转 急性肝功能不全时血氨水平与 症状不相关 昏迷 40 假性神经递质学说 正常神经递质 假性神经递质 二者结构相似
13、 功能相差10倍左右 41 1 假性神经递质如何产生 42 取代正常神经递质 影响中枢功能 取代脑干网状结构上行激动系统神经 原神经递质 大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷 取代锥体外系神经原神经递质 扑 翼样震颤 共济失调 2 假性神经递质如何引起肝性脑病 43 假性神经递质学说 脑干网状上行 激活系统 激活大脑皮层 多神经元交换 多突触 假性神经 递质堆积 神经冲动传递 真性递质被 竞争性取代 CHOHCH2NH3 CHOHCH2NH3 HO HO 去甲肾上腺素苯乙醇胺 假 皮层 昏迷 背景 1970年发现左旋多 巴可以改善肝昏迷 提出该假说提出该假说 结构相似 肠道细菌 蛋白质 芳香族AA
14、肝功能差 中枢系统 羟化 44 胺 硫醇和短链脂肪酸的协同毒 性作用 v甲基硫醇是甲硫氨酸在肠道内被细菌代谢的 产物 甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜 二 者均可在实验动物引起意识模糊 定向力丧 失 昏睡和昏迷 v肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发 的气味 在严重肝病患者中 甲基硫醇的血 浓度增高 伴脑病者增高更明显 45 胺 硫醇和短链脂肪酸的协同毒 性作用 v短链脂肪酸 主要是戊酸 己酸和辛酸 是长 链脂肪酸被细菌分解后形成的 能诱发实验 性肝性脑病 在肝性脑病患者的血浆和脑脊 液中也明显增高 v 在肝功能衰竭的实验动物中 单独使用胺 硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种 如用量较小 都
15、不足以诱发肝性脑病 如 果联合使用 即使剂量不变也能引起脑部症 状 46 胺 硫醇和短链脂肪酸的协同 毒性作用 v为此有学者提出胺 硫醇 短链脂肪酸对中 枢神经系统的协同毒性作用 可能在肝性脑 病的发病机制中有重要地位 47 氨基丁酸 苯二氮卓 GABA BZ 复合体学说 GABA是大脑主要的抑制性神经递质 主 要在肠内产生 HE时血中GABA浓度升高 血脑屏障通透 性增高 大脑突触后神经元的GABA受体 显著增多 并能与BZ结合 HE患者血浆GABA浓度与脑病程度平行 部分患者经BZ受体拮抗剂治疗后 症状可 减轻 48 表现为支链氨基酸 如缬氨酸 亮氨酸及异亮 氨酸 芳香族氨基酸 如苯丙氨酸
16、 酪氨酸和色氨 酸 的比值降低 正常为3 3 5 1 肝性脑病为1 1甚至更低 血浆氨基酸失衡学说 49 肝功能障碍 胰岛素灭活 高胰岛 素血症 骨骼肌和脂肪组织对支链氨基 酸的摄取 分解 血浆中支链氨基酸 肝功能障碍 芳香族氨基酸分解代 谢 血浆中芳香族氨基酸 50 血浆氨基酸失衡结果 v支链氨基酸与芳香族氨基酸均属电中性氨基 酸 由同一载体转运入脑 因而相互竞争通 过血 脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换 进入 脑中的芳香族氨基酸增多 可进一步形成假 神经递质 v故该学说是对假性神经递质学说的一个补充 和发展 51 锰的毒性 v正常由胆道排出 v锰有神经毒性 vMRI 锰 双侧苍白球局部沉着 v锰导致多巴胺能神经元的多巴胺氧化 使多巴胺减少 造成震颤 僵硬等 52 中枢神经系统异常 v星形细胞功能异常学说 v神经递质系统 v脑能量代谢异常 v脑水肿 53 临床表现 v急性中枢神经系统功能失调的综合征 包括 意识障碍 神经肌肉异常 肝臭和过度换气 54 临床表现 v急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能 衰竭 诱因不明显 患者在起病数周内即进入昏迷 直至死亡 昏迷前可无前驱症状 v慢
