《抗胆碱药物PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗胆碱药物PPT课件（68页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Agents 1 抗胆碱药抗胆碱药 抗胆碱药通过抑制乙酰胆碱的生物合成或 释放 及阻断乙酰胆碱同受体的作用 来 治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态 目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰 胆碱与胆碱受体的相互作用 即胆碱受体 拮抗剂 cholinoceptor antagonists 从而 干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能 它并不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放 2 抗胆碱药抗胆碱药 根据药物的作用部位及对胆碱受体亚型 选择性的不同 抗胆碱药可分为 M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂 N2受体拮抗剂 3 M胆碱受体拮抗剂 M受体拮抗剂 m
2、uscarinic antagonists 能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上 的胆碱受体 产生扩大瞳孔 加快心率 抑制腺体分泌 松驰平滑肌等效应 临床上主要用于解痉 也可散瞳 扩张 支气管 临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托 品为代表的颠茄生物碱 对阿托品的结构改造和优化也得到了大 量合成抗胆碱药 4 M胆碱受体拮抗剂 按结构可分为 颠茄生物碱类M胆碱受体拮抗剂 以阿托品为代表 合成类M胆碱受体拮抗剂 对阿托 品的结构改造和优化 5 一 颠茄生物碱类抗胆碱药 Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents 颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄 曼陀 罗 莨菪
3、 东莨菪和唐古特莨菪等植物中 提取的生物碱 具有对M受体阻断作用 在临床上使用的主要有阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱 Anisodamine 和樟柳碱 Anisodine 等 6 7 硫酸阿托品 Atropine Sulfate 阿托品是茄科植物中普遍存在的生物碱 莨菪碱的外消旋体 现已采用 全合成法制备 临床用其硫酸盐 主要 用于治疗各种内脏绞痛和散瞳等 对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救 8 虽然天然存在的 莨菪碱的抗毒 蕈碱样作用比外消旋的阿托品强2倍 但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强 8 10倍 所以供临床使用的为阿托品 本品是选择性的M受体阻断剂 但
4、对 M1和M2受体缺乏选择性 具有兴奋中枢神经 散瞳 解痉和抑制 腺体分泌等广泛的药理作用 副作用较 多 9 溴甲阿托品 Atropine Methobromide 又名胃疡平 Tropin 为阿托品的N 甲基溴化物 其作用与阿托品相似 因其化学结构 属季铵盐结构 不易通过血脑屏障 对中枢神经系统几乎没有影响 用于治疗胃及十二指肠溃疡 胃酸过 多 胃炎等 10 异丙托溴铵 Ipratropium Bromide 又名异丙基阿托品 为阿托品的 N 异丙基溴化物 具有较强的松 驰支气管平滑肌作用 用于治疗 支气管哮喘 11 噻托溴铵 Atropine Methobromide 是一种新型的吸入型长
5、效支气管扩张剂 治 疗慢性阻塞性呼吸道疾病疗效显著 2002年 在国外上市 为阿托品的类似物 与异丙托溴铵分子相比因其分子 位空间位 阻较大而部分影响药物与受体的结合 因而 选择性好 作用时间持久 不良反应轻微 12 东莨菪碱 为左旋体 临床常用其氢溴酸盐 其解痉作用 和阿托品类似 是选择性M1受体阻断剂 对中枢神经的抑制 作用 扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强 用于麻醉前给药 眩晕病 震颤麻痹 精神病 和狂躁症等 13 东莨菪碱的N 氧化物为氧化东莨菪碱 Genoscopolamine 进入体内转变成东莨 菪碱 故毒性减小 因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药 14 甲溴东莨菪碱 Scop
6、olamine Methobromide 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide 季铵盐 极性增加 故无中枢抑制作用 前者用于溃疡和胃肠道痉挛等 后者除具有平 滑肌解痉作用外 尚有神经肌肉接头和神经节 阻滞作用 可作胃肠道内窥镜检查的术前用药 15 樟柳碱 Anisodine 是我国从唐古特莨菪中分离出的生物 碱 解痉作用与山莨菪碱相似 对有 机磷农药中毒有明显的解毒作用 16 山莨菪碱 Anisodamine Hydrobromide 是20世纪60年代从从茄科植物山莨菪根中提 取得到分离得到的天然产物 为左旋体 人 工合成的为外消旋体 山莨菪碱的作用弱于阿托品 但毒
7、性较低 临床适用于胃肠绞痛 感染性中毒休克 脑 血管痉挛等症的治疗 其天然品称为 654 1 用人工合成称 654 2 17 颠茄类生物碱的构效关系 18 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳 碱的化学结构非常相似 均是由二环 氨基醇 亦称莨菪醇 和莨菪酸所成 的酯 所不同的只是6 7位氧桥 6位 羟基或莨菪酸 位羟基的有无 东莨菪碱和樟柳碱的6 7位间有一个 取向的氧桥基团 山莨菪碱含有6 羟 基 樟柳碱的莨菪酸部分多一个 位羟 基 构效关系 19 构效关系 当分子中存在环氧基时 由于脂溶性增大 易进入中枢 产生中枢样副作用 若环氧基 开环 形成羟基 则由于极性较大 而使中 枢作用减弱 东莨菪碱
8、有环氧基 其产生精 神样副作用强于阿托品 20 构效关系 将其环氧基开环形成羟基 即为山莨菪碱 中枢作用显著减弱 樟柳碱的结构中同 时具有环氧基及羧酸 位羟基 其中枢作用 弱于东莨菪碱 但比山莨菪碱强 这说明在东莨菪碱的托品酸 位 或在托品 烷环上6位引入羟基均能减小中枢作用 21 东莨菪碱分子中有氧桥 中枢作用最 强 樟柳碱虽也有氧桥 但其莨菪酸 位还有羟基 综合影响的结果是中 枢作用弱于阿托品 山莨菪碱6 位多 一羟基 因此中枢作用最弱 东莨菪 碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 构效关系 22 含季铵氮原子 的药物如溴甲 阿托品 异丙 托溴铵 噻托 溴铵 甲溴东 莨菪碱 丁溴 东莨菪碱和曲 司
9、氯铵等中枢 作用很小 构效关系 23 二 合成抗胆碱药 Synthetic Anticholinergic Agents 颠茄生物碱类抗胆碱药由于药理作用 广泛 临床应用时常引起多种不良反 应 如口干 视力模糊 心悸等 因此对阿托品进行结构改造 目的是 寻找选择性高 作用强 毒性低的合 成类抗胆碱药 24 M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂根据氨基醇酯类的氨基 不同 可分为叔胺和季铵两类 25 1 叔胺类 叔胺类M受体拮抗剂口服较易吸收 解痉 作用较明显 也具胃酸分泌的抑制作用 临床上主要有两种 1 二环丙醇胺类 2 取代苯乙酸酯类 26 二环丙醇胺类 因疏水性较大 更易进入中枢 被列为中 枢性抗
10、胆碱药 用以抑制中枢内乙酰胆碱 的作用 改善多巴胺含量减少而失调的状 态 用于治疗帕金森症引起的震颤 肌肉 强直和运动功能障碍 27 盐酸苯海索 Benzhexol hydrochloride 1 环己基 1 苯基 3 1 哌啶基 1 丙醇盐酸盐 3 1 Piperidyl 1 cyclohexyl 1 phenyl 1 propanol hydrochloride 又名安坦 Artane 能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的M 受体 且对前者有较好的选择性 外周作用 较弱 故临床主要用于治疗震颤麻痹 详见 第7章 28 盐酸苯海索 以苯乙酮为原料 与甲醛 盐酸哌啶在乙醇中 进行Mannich
11、反应得 哌啶基苯丙酮盐酸盐 再与氯代环己基镁进行Grignard反应而得到苯 海索 29 取代苯乙酸酯类 贝那替秦 Benactyzine 又名胃复康 具有阿托品样的解痉作用 强度为阿 托品的1 4 1 5 也有抑制胃酸分泌作 用 尚有中枢安定作用 可用于胃酸过多症 胃和十二指肠溃 疡病等 可出现妄想 幻觉 感觉迟钝等拟精 神等较强的副作用 30 取代苯乙酸酯类 贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类药物甲 溴贝那替秦Benactyzine methobromide 则 不仅能增强解痉作用 还因不易透过血脑 屏障 能减弱中枢副作用 31 虽然在化学结构上与抗抑郁药丙咪嗪相似 但仅 有毒蕈碱样作用而无丙
12、咪嗪样其他药理作用 该化合物七元环结构中 NHCO 和侧链酰基是对 M受体有高度选择性的重要因素 并且侧链的哌 嗪乙酰基由于柔性较差 增加了对M1受体的选 择性 哌仑西平 丙咪嗪 32 哌仑西平 Pirenzepine 是一种选择性M1受体拮抗剂 而当侧链为高度自由柔性的烷氨丙基 CH2CH2CH2N CH3 2 时 则对M1受体没 有选择性 33 哌仑西平 哌仑西平对胃黏膜的M1受体有高度亲和力 而对平滑肌 心肌和唾液腺等M受体亲和力低 在一般治疗剂量时 能显著抑制胃酸分泌 和减少胃蛋白酶原和胃蛋白酶的分泌 而很 少有扩瞳 心悸 口干 排尿困难等副作用 还具有H2受体拮抗作用 也可减少胃酸分
13、泌 起到双重阻滞作用 治疗胃溃疡疗效与H2受体拮抗剂西咪替丁相 仿 34 由于该药不能透过血脑屏障 故无中 枢作用 哌仑西平分子中含有2个酰胺键 易在 酸或碱催化下水解而失效 Pirenzepine 35 2 季铵类 季铵类药物因不易通过血脑屏障 很少发生 中枢作用 对胃肠道平滑肌的解痉作用较强 并有不同程度的神经节阻断作用 中毒量时可致神经肌肉传递阻断 引起呼吸 麻痹 本类药物口服吸收较差 如格隆溴铵Glycopyrronium Bromide 奥芬溴铵Oxyphenonium Bromide 溴丙胺太林Propantheline Bromide等 36 37 溴丙胺太林 Propanthe
14、line Bromide 溴化N 甲基 N 1 甲基乙基 N 2 9H 呫 吨 9 基甲酰氧基 乙基 2 丙铵 N Methyl N 1 methylethyl N 2 9H xanthen 9 ylcarbonyl oxy ethyl 2 ropaninium bromide 又名普鲁本辛 Probanthine 38 溴丙胺太林 本品具有胃肠道选择性 抑制胃肠 道平滑肌的作用较强 且较持久 很少发生中枢作用 适用于胃及十二指肠溃疡 胃炎 幽门痉挛 胰腺炎 结肠痉挛 妊 娠呕吐及多汗等 39 溴丙胺太林 合成的关键是构造呫吨酮环 可以水杨 酸苯酯为原料经高温裂解环合制成 也 可将邻氯苯甲酸与
15、苯酚在氢氧化钠和铜 粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸 再用浓 硫酸加热环合制得 40 溴丙胺太林 41 溴丙胺太林 42 三 M胆碱受体拮抗剂的构效关系 Structure Activity Relationships of Muscarinic Antagonists M受体拮抗剂的基本结构为 43 构效关系 1 R1和R2必须是饱和的或芳香的碳环或杂环 但环太大会增加立体位阻 妨碍与M受体的结合而 降低活性 R1与R2可以相同 也可不同 R1和R2 还可稠合成三元环 这些环状基团与M受体上相应的亲脂性区域通过疏 水键或范德华力发生附加结合 阻断乙酰胆碱对受 体的作用 2 R3可以是H OH CH
16、2OH或 CONH2 当 R3为 OH或 CH2OH时 成为与M受体结合的定位 基团 与受体形成有利的氢键作用力 而使活性增 大 44 构效关系 3 X部分可以无 此时为二环丙 醇胺类 也可以是酯键结构 则为 取代苯乙酸酯类 4 氮原子可以为叔胺 也可以为 季铵 后者活性更大 质子化的叔 胺或季铵可以与M受体的负离子结 合部位结合 45 构效关系 5 一般碳链长度n 2 4 但n 2时活 性最大 取代苯乙酸酯类拮抗剂 n 2 质子化 氮原子和苯环相距约5个原子 但采取扭曲 型构象 拮抗活性大 二环丙醇胺类拮抗剂 n 2 仅相距3个原 子 仍有较强的拮抗活性 如果为取代苯丙酸酯类 n 3 苯环和 质子化氮原子相距6个原子 拮抗活性较小 46 M胆碱受体拮抗剂的结构特征 分子具含氮正离子基团 与M受体负离子 结合部位作用 具有较大的阻断基团 与M受体上相应的 亲脂性结合部位作用 正电基团和阻断基团借连接链以合适的间 距相连 环状基团附近的羟基可增加与受 体的作用力 47 四 N胆碱受体拮抗剂 Nicotinic Antagonists N1受体拮抗剂 神经节阻滞药 N胆碱受体拮抗剂 N2受
