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1、 结直肠癌的靶向治疗和 易感风险筛查 医学信息部 2016 12 30 1 1 2 3 结直肠癌的分子发病机制 结直肠癌的背景知识 结直肠癌的靶向治疗 4结直肠癌家族易感风险筛查 主要内容 2 分类 1 结直肠癌 CRC 是常见的恶性肿瘤 包括结肠癌和直 肠癌 85 属于散发性 约15 具有家族遗传性 总的5 年生存率30 左右 右半结肠癌 直肠癌 左半结肠癌 发 病 部 位 3 Cancer Statistics in China 2015 Males Females 发病率 1 中国癌症统计报告显示 2015年估计有429万例癌症新发病例 每天约 12000例 4 死亡率 1 Males
2、Females Cancer Statistics in China 2015 中国癌症统计报告显示 2015年估计有281万例癌症患者死亡 每天约 7500例 5 风险因素 1 遗传因素 林奇综合征等 炎症性肠病 溃疡性结肠炎等 其它类 吸烟 食用红肉和加 工肉类 饮酒 糖尿病等 另有研究显示吸烟 代谢综合征 肥胖和食用红肉 加工肉类与预 后欠佳相关 6 病理分期 1 7 传统治疗 1 1 肠切除术 适用于适合切除的结肠癌 无转移 组织学证实的原发于结直肠的恶性肿 瘤 8 2 化疗 适用于手术切除后肠癌患者的辅助治疗或者晚期或转移性结直 肠患者的治疗 传统治疗 1 9 传统治疗 1 常用化疗
3、药物 氟尿嘧啶 伊立替康 卡培他滨 奥沙利铂等 FD 180产品化药敏感性提示范围内 10 传统治疗 1 Lynch综合征筛查 IHC MSI MMR检测 MSI H的患者 对5 FU不敏感 不能从5 FU辅助化疗中受 益 低度微卫星不稳定 MSI L 者对5 FU类药物敏感性 化 疗有效 如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗 推荐行MMR检测 对于具有dMMR MSI H的II期患者 预后较好 不需要辅 助化疗 MSI与结肠癌患者化疗敏感性 11 2分子机制 信号通路 Cancer Genome Landscapes Science 2013 March 29 339 6127 1546 1558 1
4、2 2分子机制 结直肠癌高频突变基因 数据统计来源于Cosmic数据库 13 2分子机制 基因累积突变调控结直肠癌发生 发展的过程 Cancer Genome Landscapes Science 2013 March 29 339 6127 1546 1558 APC KRAS NRAS PIK3CA SMAD4 TP53 14 案例 2分子机制 15 3靶向治疗 CFDA FDA批准结直肠癌上市靶药 1 贝伐珠单抗 雷莫芦单抗 抗血管生成药物 适用于晚期转移性结直肠癌患者 与化药联用 2 帕尼单抗 西妥昔单抗 抗EGFR单抗 适用结直肠癌患者 与小分子靶药或化药联用 使用前需明确KRAS
5、NRAS BRAF等基因突变状态 仅限野生型 单抗类药物 16 3靶向治疗 CFDA FDA批准结直肠癌上市靶药 1 依维莫司 mTOR抑制剂 靶点 PIK3CA PTEN TSC1 2 2 瑞格菲尼 抗血管生成药物 BRAF V600 3 舒尼替尼 抗血管生成药物 4 阿柏西普 抗血管生成药物 小分子类药物 17 3靶向治疗 跨适应症药物 曲美替尼 Trametinib 适应症 与威罗非尼联用 治疗BRAF V600E K突变的不能手术切术或转移性黑色 素瘤患者 临床实验阶段药物 安卓健 Antroquinonol Ras蛋白抑制剂 Ras基因突变结直肠癌 治疗难题 18 4 易感风险筛查
6、遗传性结直肠癌 遗传性结直肠癌约占结直肠癌患者总数的10 15 主要是由遗传性肿瘤综合征引起 1 Lynch 综合征 遗传性非息肉病性结直肠癌 或HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM 2 家族性腺瘤样息肉病 FAP APC 3 MUTYH 基因相关息肉病 MAP MUTYH 4 李 佛美尼综合症 TP53 5 黑斑息肉综合征 PJS STK11 LKB1 6 幼年型息肉病综合征 JPS SMAD4 BMPR1A 7 多发性错构瘤综合征 PTEN 19 4 易感风险筛查 易感基因 APC BMPR1A MLH1 MSH2 MSH6 MUTYH PMS2 EPCAM TP
7、53 PTEN STK11 SMAD4 CHEK2 POLD1 POLE GALNT12 BLM GREM1 来源于NCCN 均在FD 180产品检测基因范围内 20 4 易感风险筛查 林奇综合征 又称遗传性非息肉病性结直肠癌 HNPCC 占结直肠癌患者2 4 一种呈常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征 主要由错配修复基因 mismatch repair gene MMR 缺失引起 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM hMLH1和hMSH2突变约占检出的种系突变的90 hMSH6突变约占7 10 hPMS2突变占不到5 MMR基因缺失 主要是由基因突变或启动子甲基化引起 其中ML
8、H1和MSH2基因 突变占所有基因改变的90以上 MMR基因突变或启动子甲基化可导致MMR基因功 能缺失 从而引起含有错配碱基 核苷酸插入或缺失的DNA分子不能正常修复 最 终引起广泛的MSI Lynch 综合征 21 Lynch 综合征的初步筛查 微卫星不稳定性 MSI 免疫组化 IHC BRAF基因突变检测 BRAF体细胞突变者不大可能存在林奇综合征 可免于MMR基因检测 如免疫组化结果显示MLH1蛋白不表达应检测BRAF基因 存在BRAF突变表 明MLH1表达下降是由体细胞MLH1基因启动子区域甲基化引起 而并非是通过 胚系突变而来 4 易感风险筛查 Lynch 综合征 诊断性检测则包括
9、对先证者的特异性MMR基因的DNA测序 MMR基因缺 失的多重连接探针扩增 MLPA 22 IHC 和MSI 检测原则 IHC 和MSI 检测是评估个体罹患LS 风险的经典检测手段 无论是单独进 行还是联合检测 尤其是针对结肠癌和子宫内膜癌组织 超过90 的LS 肿瘤表现为MSI H 微卫星高度不稳定 和 或IHC 检测至少一个 错配修复蛋白表达缺失 不同于LS 是一种错配修复基因或EPCAM基因的遗传性突变 大约 10 15 的散发性结肠癌由于MLH1 基因启动子的异常甲基化 也可以 表现为IHC 异常和MSI H 突变体BRAF V600E在大多数散发性MSI CRC 中发现 并且在LS相
10、关的CRC中很少发现 尽管IHC检测发现异常MLH1 蛋白增加了患者为LS 的可能性 但无法由此而确诊 只有那些发生胚系 突变的患者才是真正的Lynch 综合征 4 易感风险筛查 Lynch 综合征 23 IHC 检测是指对肿瘤组织进行染色 以检测LS 患者中已知4 个突变错配修复基 因的蛋白产物 MLH1 MSH2 MSH6 和PMS2 基因的蛋白产物 异常的检测结果往往显示至少1 个上述蛋白表达缺失 由此提示可能存在相关 基因的遗传性突变 IHC 检测发现的任意一个蛋白表达缺失均是明确指征进行 该相关基因的突变检测 IHC 检测若出现MLH1 蛋白异常 需进一步检测是否存在BRAF 基因
11、V600E 突 变 或IHC 检测BRAF 蛋白 或与散发性肿瘤相关的MLH1蛋白启动子高度甲基 化 如果后者检测为阴性 则要进一步进行基因突变检测 见LS A 3 2 具 有胚系突变的那些鉴定为LS IHC 检测的假阴性率约5 10 IHC检测 4 易感风险筛查 Lynch 综合征 24 免疫组化结果MMRMSI MLH1或MSH2蛋白缺失dMMRMSI H 正常的蛋白表达pMMRMSI L MSS dMMR MMR基因缺失 pMMR MMR基因正常 MSI H 高度微卫星不稳定 MSI L 低度微卫星不稳定 MSS 微卫星稳定 MMR蛋白免疫组化结果判读标准 4 易感风险筛查 Lynch
12、综合征 25 MSI检测 微卫星不稳定性 MSI 是指DNA甲基化或者基因突 变致错配修复基因缺失 从而导致微卫星重复序列插 入或缺失 继而长度改变 与肿瘤的发生密切相关 约15 的结直肠癌中存在MSI 主要是微卫星序列碱 基对的替换和移码突变 散发性肠癌中最常见的就是 hMLH1基因启动子区高甲基化 导致MSI的发生 肿瘤中的MSI H 又称dMMR 是指在预先确定的微 卫星重复标记组中具有一定比例改变的肿瘤 丧失 MMR活性 其检测意义 运用和提示作用均与IHC 相 似 尽管两者略有互补性 MSI的检查主要采用美国 国立癌症研究所推荐的的5个微卫星标记 D2S123 D5S346 D17S
13、250 BAT25和 BAT26 MSI 检测的假阴性率约5 10 4 易感风险筛查 Lynch 综合征 26 MSI不稳定标记的比例 阳性标记数 Bethesda工作组 MSI H 40 2 5 MSI L 40 1 5 MSS0 0 5 MSI分级标准 4 易感风险筛查 PCR主要是检测DNA分子链上的MSI状态 国内通常对5个位点 NR 27 NR 24 NR 21 BAT 25和BAT 26 进行检测 27 MSI或IHC异常进一步检测 4 易感风险筛查 Lynch 综合征 28 4 易感风险筛查 肿瘤检测策略适用于结直肠癌和子宫内膜癌 如果有明确的家族史或存在其他遗传性肿瘤综合征的特点 多发 结肠息肉 则对先证者进行进一步检测是必要的 或 者对家族中其他成员进行肿瘤检测 IHC 和 或MSI 检测异常但是相关基因检测未发现胚系突变的个 体仍有可能是Lynch 综合征患者 越来越多的证据显示 多数此 类具有异常肿瘤而未发现胚系突变的个体存在成对的MMR 基因 体细胞突变 改变 关联性需进一步研究证实 Lynch 综合征 29 4 易感风险筛查 林奇综合征患癌风险 30 4 易感风险筛查 FD 180 FD Exome产品可以检测约85 左右的结直肠癌易感基 因的所有突变位点 大概统计 以实际统计为准 31 Thanks 32
