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1、抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用 南京军区福州总医院肾脏科 1 正常生理状态下的凝血 抗凝 纤溶 2 生理情况 凝血抗凝 纤溶 3 凝血 血管壁 血小板 ADP 5 HT PF3 TXA2等 特别ADP使血小板产生不可逆聚集 抗凝 纤溶 最重要 AT III 占50 70 凝血酶 XIIa Ixa Xa和激肽释 放酶 蛋白C 依赖vitK V VIII Xa与PF3结合 增加t PA 纤溶 t PA u PA PAI 其他纤溶酶的抑制物 a2 纤溶酶抑制剂 a2 巨球蛋白 a1 抗胰蛋白酶 凝血 抗凝 纤溶 4 激肽释放酶 前激肽释放酶 胶原暴露 XII XIIa XI XIa IX IXa C
2、a VIII PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 肽A 肽B 内源性途径 HMWK X Xa Ca PF3 VIIa Ca 组织 因子 血管损伤 外源性途径血小板 血管损伤 血小板聚集 血小板栓子 XIII XIIIa 纤维蛋白 Ca 稳定的纤 维蛋白 凝 血 块 正常血液凝固模式 V 5 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤溶酶 纤溶酶原 纤维蛋白降解产物 FDP XIIa t PA 尿激酶 PAI a2 PI a2 M a2 AT 凝血 纤溶平衡示意图 6 局部的纤溶与ECM降解 目前已认识到纤溶系统不仅起着维持血液中凝血 与纤溶平衡的作用 而且参与了细胞外基质的降 解 PA激活的
3、纤溶酶不仅可直接降解纤维蛋白及其它 ECM成分 且为基质金属蛋白酶 matrix metalloproteases MMPs 的激活剂 活化MMPs 7 肾脏疾病下 病理状态 凝血 抗凝 纤溶的变化 8 肾小球疾病的凝血及纤溶障碍机理 原位IC或CIC 补体激活 组织损伤 内皮细胞 内源性与外源性凝血系统 血小板聚集和活化 肾小球内微血栓形成 肾脏损伤 9 激素治疗对凝血 纤溶的影响 刺激血小板增生 增加凝血因子活性 通过封闭单核 巨噬细胞 阻止清除活化的凝 血因子 降低肝素的释放 血浆a2 PI水平升高 10 肾病综合征高凝状态 膜通透性增加 肾小球滤过 大量蛋白 低蛋白血症 血容量下降 尿
4、中丢失增加 肝脏合成增加 导致 血小板聚集 血液浓缩 导致抗凝因子及 凝血因子 纤溶酶抑制 纤溶酶原减少 因子及脂蛋白增加 高凝状态 肝血流量下降 皮质激素治疗 免疫损伤 应用利尿剂 血液浓缩 11 肾脏局部纤溶低下 肾脏PA活性下调和 或PAI 1上调参与多种肾病的进 展 包括 血栓性微血管病肾损害 狼疮性肾炎 新月体肾炎 放射性肾炎 系膜增生性肾炎 12 肾脏局部纤溶低下 IgAN伴肾功能异常者尿纤溶酶原激活物 PA 活性低下 IgAN血浆中t PA活性及尿PA活性明显低于正常 PAI 1活性无明显变化 尿PA活性降低 IgAN早期肾组织t PA抗原表达上调 晚期下调 肾组织u PA抗原表
5、达及尿PA活性均明显下降 13 凝血 抗凝 纤溶失衡后果 14 纤维蛋白在肾脏沉积 血管内血栓 血管外沉积 新月体 巨噬细胞在新月体形成中起重要作用 产生组织促凝剂 外源性系统 纤维蛋白 刺激肾 小囊上皮细胞增生 凝血后果 15 凝血后果 全身和 或肾脏局部的高凝状态 肾静脉血栓 外周血管血栓 肾脏局部有血小板 凝血酶原活化 FRA 沉积和 或微血栓形成 16 肾脏局部有血小板 凝血酶原活化 FRA沉积导致肾损伤的机制 17 凝血酶和纤维蛋白均能通过多种机制导制肾小球系膜细 胞及内皮细胞的损伤 活化的血小板 PDGF TGF b MsC增殖 ECM合成 凝血酶 MsC PDGF TGF b I
6、ACM 1 IL 8 增殖 ECM FRA和微血栓 肾脏微循环障碍 FRA 内皮细胞损伤 ICAM 1上调等 18 抗凝治疗的理论依据 19 抗凝治疗的理论依据 肾病综合征合并血栓栓塞并发症 虽然没有全身的血栓前状态 但肾小球局部有纤维 蛋白相关抗原 尤其交联纤维蛋白 D 二聚体的沉 积 提示肾小球局部存在高凝状态 肾炎患者肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积与蛋白尿 及肾功能减退显著相关 20 抗凝治疗的理论依据 无论抗凝药还是纤溶剂使肾小球FRA减少均能明 显减少蛋白尿 改善肾功能 延缓肾小球硬化的 进展 抗凝治疗具有抗凝以外的多方面的作用 调节细胞增殖 抑制炎症反应 舒张血管 抗补 体 抗血小板
7、活化 促进纤溶和细胞外基质降解 抑制细胞外基质的合成与组装 21 应用抗凝及纤溶剂的临床指征 22 临床指征 肾静脉血栓及外周静脉血栓 股 肱 四肢麻木及疼痛 可排除其他原因 乳糜腹水 舌下静脉瘀血征明显 肾病综合征伴严重高脂血症 利尿反应差 四肢干燥而腹水为突出表现 23 实验室指标 血小板升高 血色素升高 Fib升高 PT APTT缩短 血FDP值正常 尿FDP升高 血液流变学证据 血浆VIII相关抗原升高 血t PA下降 PAI 1升高 24 病理指标 微血栓 毛细血管内瘀血 新月体 FRA 肾小球内VIII相关抗原存在 肾组织t PA u PA表达下降 共同指征 25 病理指标 病理类
8、型 膜性肾病 膜增生性肾炎 新月体肾炎 增生性肾炎 IgAN Lee分级III以上 HUS 血栓性血小板减少性紫癜 26 其他指标 长期使用大剂量激素者 有脑血栓及脑梗塞病史者 有血小板活化的证据 血小板球蛋白 TG 血小板颗粒膜蛋白 140 GMP 140 血液净化中抗凝 27 常用抗凝剂 纤溶剂 28 常用抗凝剂 纤溶剂 抗凝药 肝素钠 肝素钙 低分子肝素 华法林 血小板解聚药 潘生丁 阿司匹林 盐酸噻氯匹定 硫酸氯 吡格雷 泰嘉 培达等 纤溶药物 尿激酶 链激酶 t PA 蝮蛇抗栓酶 去纤 酶等 中药 保肾康 丹参 水蛭等 其他 前列地尔 灯盏细辛等 29 抗凝药的机制及应用 普通肝素能
9、够催化抗凝血酶 AT 灭活 凝血酶 a 以及凝血因子 a a a a 从面发挥抗凝和抗栓作用 不同分子量肝素组分催化AT 来活 a以及 a 的强度是不同的 高分子量肝素主要催化 a的 灭活 LMWH主要催化 a的灭活 如果定义普通 肝素的抗 a a比率为1 1 则LMWH的抗 a a比率为1 2 1 4 肝素与低分子肝素 30 中和内皮细胞的电荷 抑制脂多糖 干扰素 诱导的单核细胞组织因 子 PA1 2表达等 普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附 促 进组织因子途径抑制物 TFPI 释放 有促纤溶的作用 本身具有促进纤维蛋白溶解的 作用 阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活 化 肝
10、素及低分子肝素不依赖于 AT 的抗凝和抗栓作用 31 肝素及低分子肝素不依赖于 AT 的非抗凝作用 抗炎作用 防止多形核白细胞 PMNs 和淋巴细胞移出血管至 炎症外 抗补体活性 降低炎细胞的活性 比如能与单核细胞结合 诱导 细胞表型转化 降低单核细胞介导的细胞促凝活性 能抑制PMNs产生超氧阴离子 抑制中性粒细胞酶 阻抑肥大细胞 巨噬细胞产生肿瘤坏死因子 抑制系膜细胞分泌白细胞介素 6 IL 6 抑制内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白 1 MCP 1 32 肝素及低分子肝素不依赖于 AT 的非抗凝作用 调节细增殖作用 小剂量肝素 中位有效剂量2 5ug ml 抑制系膜 细胞和血管平滑肌细胞增殖 促
11、进内皮细胞和成纤 维细胞增殖 大剂量肝素 中位有效剂量200 500ug ml 也能抑制内皮细胞的增殖 机制 促进TGF 从无活性的复合物中释放出来 后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖 促进b FGF诱导的内皮细胞增殖 抑制b FCF介导 的动脉平滑肌细胞增殖 阻抑 PDGF 和ET 1的释 放 33 肝素及低分子肝素不依赖于 AT 的非抗凝作用 其机制 通过直接活化bFGF受体或促进bFGF与受体的相互 作用 通过促进内皮细胞释放一氧化氮 NO 促 进cAMP的形成 促进 ATP敏感钾通道活化使血管平滑肌松弛另抑 制ET 1的释放 并减弱血管对外源ET 1的反应 肝素具有扩张血管和
12、降低血压的作用 34 对脂质代谢的影响 低分子肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放和保护其 活性 因而可以降低血脂 而普通肝素无作用 调节细胞外基质的代谢 促进内皮细胞表达细胞外基质降解酶t PA活性 促进肾小球细胞外基质金属蛋白酶MMP 9的表达 从而促进细胞外基质的降解 肝素及低分子肝素不依赖于 AT 的非抗凝作用 35 普通肝素与低分子肝素的区别 普通肝素 低分子肝素 治疗方案 复杂 简单 剂量单一 生物利用度 低 高 半衰期 2 3h 3 5h 出血倾向 较大 小 血小板减少 易产生 不易 骨质疏松 抑制骨形成只只影响骨形成 促进骨吸收 降脂作用 无 有 主要作用 灭活 a 催化 a的灭活 3
13、6 不同低分子肝素的比较 抗Xa的活性 抗Xa IIa 性质 产地 剂型 剂量 IU mg 立迈青 100 4 0 钙盐 中国兆科 粉剂 2500 5000 克塞 100 3 8 钠盐 法国 水剂 速避林 95 3 6 钠盐 赛诺菲 水剂 0 3 0 6 法安明 140 2 7 钠盐 瑞典 水剂 5000 栓复新 80 3 5 钠盐 意大利 水剂 0 4 天普洛新 不详 2 5 4 0 钙盐 中国 水剂 5000 吉派林 不详 3 4 1 钠盐 中国 水剂 37 香豆素类 华法林 抑制肝脏合成凝血酶原 凝血因子X IX VII 通过与维生素K的竟争对抗而发挥其药 理作用 1 3d才起作用 停药
14、数天后才消失 38 抗凝剂的用法 肝素 50 100mg d VD 14d为1疗程 低分子肝素 5000u 40 60U Kg 皮下注射 或静点 3 12月 华法林 2 5 3mg d 39 低分子肝素治疗增殖性肾炎 41例增殖性肾炎 肾病综合征27例 急进性肾炎综合征5例 慢性 肾炎综合征9例 均为激素治疗不敏感的患者 有中等度以上系膜细胞增殖及不同程度硬化 并有新月体形成 粘连 微血栓及纤维蛋白相关 抗原 FRA 沉积等肾小球内凝血表现 病理诊断包括局灶节段肾小球硬化 9例 新月体肾炎 4例 膜增殖性肾炎 6例 IgA肾病 11例 和狼疮性肾炎 11例 40 低分子肝素治疗增殖性肾炎 表1
15、 尿蛋白和肌酐清除率变化 x sx 组别 例数 尿蛋白 g 24h 肌酐清除率 ml min 对照组 0周 20 5 81 0 69 59 50 4 43 4周 20 4 60 0 71 62 43 4 73 8周 14 3 98 1 10 58 57 6 53 12周 7 4 53 1 49 57 00 7 93 观察组 0周 21 6 22 0 89 50 10 6 19 4周 21 2 77 0 59 56 10 6 10 8周 11 3 10 0 68 57 20 8 53 12周 7 2 37 0 84 58 34 11 13 注 配对检验治疗前后比较 P 0 05 P 0 01 两
16、组治疗前 后差值比较 P 0 05 41 Rostoker等用低分子量肝素针对有高凝状态的66例 成人肾病综合征患者进行了治疗 有效防治血栓栓塞 并发症 但未报道尿蛋白和肾功能变化 守田吉孝等用低分子量肝素治疗10例增殖性肾炎并 伴有不同程度硬化的患者进行自身对照观察 4周后 尿蛋白由2 4 1 9g 24h降至1 8 1 4g 24h 但也未 发现肾功能有改善 低分子肝素治疗增殖性肾炎 42 血小板解聚药的作用机理 43 腺苷酸环化酶磷酸二酯酶 cAMPATP5 AMP 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2 H2 TXA2 环氧 化酶 诱导血小 板聚集及 血管收缩 阿司 匹林 噻氯 匹定 激活 西洛 他唑 抑制 氯吡 格雷 双嘧 达莫 抑制TXA2 合成酶 Ca Ca Ca 藏颗粒 Ca 释放反应 ADP 5 HT 二次聚集 GPIIb IIIa受体 单抗 44 不同血小板解聚药的比较 45 氯吡格雷 噻氯匹定 阿司匹林 西洛他唑 作用机理 抑制血小板 与氯吡格雷 抑制环氧 抑制磷酸二 ADP受体 同 相似 化酶 酯酶 抑制 时抑制花生 ADP 胶原 四烯酸 胶原 肾上腺素 凝血酶等引起 花
