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1、结核病及抗结 核药物 东莞市中堂医院药剂科东莞市中堂医院药剂科 袁志威袁志威 1 一 结核病一 结核病 结核病的防治认识 结核分支杆菌 结核病在人群中的传 播 发病机制 病理转变 临床症状 结核病的分型 各种检查 并发症 对症治疗 预防措施 卡介苗及其作用机制 2 结核病的防治认识 动画视频 结核病的防治认识 动画视频 3 结核分枝杆菌结核分枝杆菌 结核分枝杆菌 是引起结核病的病原菌 可 侵犯全身各器官 以肺结核最为多见 分型 人型 牛型 鼠型 非洲型 该菌属无鞭毛 无芽胞 不产生内 外毒素 其致病性与菌体成分有关 引起的疾病都呈慢性 并伴有肉芽肿 灭菌方法 加热或紫外线 高压蒸汽 120 3
2、0min 多形态 抵抗力强 对外界环境抵抗力强 生存能力强 生长缓慢 无运动性 寄生在未激活的巨噬细胞内 自我复制 抗酸性 抗酸染色法 结构复杂 4 传传染源 排菌病人 主要是痰检阳性菌 传传播途径 飞飞沫传传播 易感人群 婴婴幼儿 老年人 HIV感染者 免疫抑制剂剂使用者 慢性疾病患者 糖尿病 患者 以及生活贫穷贫穷 居住拥挤拥挤 营营养不良人群 新移民 尘尘肺和与传传染性肺结结核患 者密切接触者 传传染性 化疗2周细菌负荷即减 至原有菌量的5 发病率 人体感染结核菌后不一定发病 当抵抗 力降低或细胞介导的变态反应增高时 才可能引 起临床发病 若 能及时诊断 并予合理治疗 大多可获临床痊愈
3、结核病在人群中的传播结核病在人群中的传播 5 发病机制发病机制 宿主反应及生物学过程 淋巴细胞免疫 CMI 迟发型过敏反应 DTH 结核菌核糖体RNA能激发CMI 而结核蛋 白及脂质能引起DTH 当菌量少 毒力低或感染早期 表现为CMI为 主 CMI通过激活巨噬细胞来杀灭细胞内 吞噬的结核菌 同时 轻度的DTH则通过 杀死含菌而未被激活的巨噬细胞及改变其 邻近的细胞组织 以消除对细菌生长有利 的细胞内环境 当菌量大 毒性强或感染后期 表现剧烈的 DTH为主 则造成组织溃烂 坏死液化和 空洞形成 已被吞噬的结核菌释放至细胞 外 取得养料 从而进行复制和增殖 并 引起播散 总体上DTH的免疫损伤超
4、过免疫保护作用 6 病理转变病理转变 1 渗出型病变 组织充血 水肿 坏死液化 形成新 的细菌养殖场 2 增生型病变 由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层 排列包绕 形成结核结节 结核性肉芽肿 3 干酪样坏死 恶化的表现 死灶可多年不变 菌量 少 较稳定 但免疫力低时 可重新活动 特点 破坏修复同时进时进 行 三种变变化多同时时存 在 可相互转转化 吸收愈合慢 多反复恶恶化 播散 7 临床表现临床表现 一 症状 20 的活动性肺结核病人可以无症状或仅 有轻微症状 典型者 全身症状 发热 低热 疲乏 消瘦 盗汗等 呼吸系统症状 咳嗽 咳痰 咯血 胸痛 呼吸 困难 二 体征 取决于病变性质 部位 病变
5、范围 病程长短 病情严重程度的不同而可有不同的体征 8 临床表现临床表现 三 特殊表现 一 变态反应性表现 亦称结核风湿性 多 见于青少年女性 临床表现类似风湿热 如 多发性关节痛及关节炎伴皮肤损害 低 热 但水杨酸制剂治疗无效 二 无反应性结核病 亦称结核性败血症 是一种严重网状内皮系统结核病 三 少见实验室表现 可表现为贫血 粒细 胞减少或三系减少 类白血病反应 肝功能 损害 电解质异常等 9 各种检查各种检查 一般检查 血常规 观察白细胞与红细胞数量 血沉速度 病原体检查 痰检 分离培养 特异性核酸检测 免疫学检测 结核菌素皮试 PPD 血清分析 影像学诊断 X射线 CT 内镜检查 包括
6、支气管镜 胸腔镜 电子肠镜 腹腔镜 膀胱镜等 对某些结核病可提供病原学 和病理学诊断 活体组织检查 对不排菌的肺结核以及与外界不 相通的脏器结核病 如淋巴结 骨 关节 肝 脾等 可通过活体组织来进行病原学和病理学诊 断 10 14 1 原发型肺结 核 3 浸润型肺 结核 5 其他肺外 结核 4 慢性纤维 空洞型 肺结核 2 血行播散型 肺结核 结核病的分型结核病的分型 6 结核型胸膜炎 11 原发型肺结核 初次感染 多发生在上叶底 部 中叶 肺门 或下叶上部 引起淋 巴管炎和淋巴结炎 可发生干酪性坏 死 多见于儿童及 边远山区农村初次 进入城市的成人 12 血行播散性肺结核 多由原发性肺结核发
7、展 而来 成人则更多见继发 于肺或肺外结核病灶溃破 到血管引起 起病急 有全身 毒血症状 在人体免疫力 较强 小量结核菌分批进 入肺部时 则形成亚急性 或慢性血行播散性肺结核 13 继发型肺结核 再次感染 病灶新老并存 多形态病灶 浸润性肺结核 最常见的成人继发性肺结 核 结核球和干酪性肺炎属于此型 最初 为炎症浸润 中心有干酪坏死 周围有渗 出性周围炎 因机体免疫力和变态反应 细菌数量和毒力不同 所致病变范围 病 理改变 病变表现与发展各异 14 浸润型肺结核 干酪性肺炎 结核球 15 纤维空洞型肺结核 继发性肺结核的晚期类型 一般不易完 全治愈 也是结核病的主要传染源 多为 发现过迟或治疗
8、不当 结核菌产生耐药而 持续排菌 空洞长期不能闭合 空洞壁逐 渐变厚 病灶出现广泛纤维化 长期反复 发展可合并肺气肿 慢性肺源性心脏病等 16 慢性纤维空洞型肺结核 17 结核性胸膜炎 18 肺外结核 骨结核 结核性脑膜炎 肾结核 肠结核 皮肤结核 生殖器官结核等 19 并发症并发症 肺结核可并发气胸 脓气胸 支气管扩张 肺 不张和肺源性心脏病等 结核性脑膜炎可并发脑疝 癫痫等 结核性心包炎可有心包缩窄 循环障碍等 肠结核可并发肠粘连 肠梗阻及肠出血等 生殖系统结核可并发不孕 不育等 20 对症治疗对症治疗 中毒症状 重者卧床休息 咳嗽 喷托维林 土根散 可待因等 高热 急性粟粒型肺结核合并浆
9、膜渗出伴严重毒血症状 在有效抗结核治疗的同时 糖皮质激素有助于改善症状 促进渗出液吸收 减少粘连 咯血 致死原因 肾上腺色腙 垂体后叶素 凝血酶 去甲肾上腺素 胸痛 糖皮质激素对已形成的胸膜增厚及粘连并无作用 卧床休息 避免多过运动 失眠及盗汗者 给予心理辅导 增加营养及维生素 中药 辅助治疗 21 结核病的预防措施结核病的预防措施 全程督导化疗方案 主要控制传传染源 及时发现并治疗 抓好化疗疗及卡介苗接种 归口管理 注意锻炼身体 提高自身抵抗力 预预防性化疗疗适用于高危人群 INH 300mg d 6 9月 或INH RFP3月 22 卡介苗卡介苗 是用于预防结核病的疫苗 使用活的无毒牛型结
10、核杆菌制 成 接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌 的免疫力 牛型结核杆菌在特殊的人工培养基上 经数年的传代 丧 失对人类的致病能力 但仍保持有足够高的免疫原性 成 为可在一定程度上预防结核的疫苗 对于预防结核性脑膜 炎和血行播散性结核有效 卡介苗于1921年首次用于免疫人群 是目前使用的疫苗中 最古老的疫苗 卡介苗是目前唯一的结核疫苗 23 卡介苗的作用机制卡介苗的作用机制 少量无毒牛型结核菌 T淋巴细胞致敏 增生 繁殖 释放淋巴因子 激活巨噬细 胞 巨噬细胞聚集到结核菌入侵部位 包 围 杀灭 吞噬结核菌 T淋巴细胞转变 为免疫记忆细胞 如结核菌再次入侵重复上述过程 快 强 烈 2
11、4 二 抗结核药物二 抗结核药物 各种抗结核药物 抗结核药物的发展 史 研发中的新药物 各代表药的药物学 化疗生物学机制 化疗原则 标准化疗方案 耐药肺结核 化疗效果考核指标 药物治疗不合理 药物服用方法 25 抗结核药物抗结核药物 一线抗结核药物 异烟肼 H 利福平 R 利福喷汀 L 吡嗪酰胺 Z 乙胺丁醇 E 链霉素 S 特点 疗效好而副作用少 是治疗各种结核病的首选药 26 抗结核药物抗结核药物 二线抗结核药物 注射剂 卡那霉素 卷曲霉素 氟喹诺酮类 环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 加替 沙星 司帕沙星 口服类 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺 对氨基水杨酸钠 环 丝氨酸 疗效不肯定类 阿奇霉素
12、克拉霉素 氨苄西林克拉维 酸复合制剂 氯法齐明等 特点 疗效差 副作用大 不宜长期用药 多用于一线药物无效的复治 患者 27 抗结核药物发展史抗结核药物发展史 1882年 发现结核杆菌 第一个里程碑 1895年 发现X射线 为以后结核病的影像学诊断打下了基础 1897年 证实了肺结核主要传播途径为呼吸道的排出微滴核 即 飞沫传播 1921年 卡介苗现世 第二个里程碑 1925年 从痰中分离培养结核菌成功 1944年 发现第一个治疗结核病的药物 链霉素 1946年 合成对氨基水杨酸钠和氨苯硫脲 1947年 世界卫生组织 WHO 宣布主管全球结核病控制 1950年 发现紫霉素 1952年 发现异烟
13、肼 合成吡嗪酰胺 开辟了化疗新纪元 第三 个里程碑 1956年 合成乙硫异烟胺和丙硫异烟胺 1958年 发现卡那霉素 28 抗结核药物发展史抗结核药物发展史 1959年 为不住院病人采取直接监视的化疗方法 DOTS 1961年 发明乙胺丁醇 1962年 发明卷曲霉素 1966年 对利福霉素进行了结构改造 合成利福平 继而利福喷 汀和利福定现世 1970年 WHO提出依靠政府力量 推动全球控制结核病工作进 入了新纪元 成为了第四个里程碑 1971年 以异烟肼 利福平 吡嗪酰胺为主要的药物疗程方案 把疗程由18 24个月缩短了6个月 1991年 WHO向全球推行了6个月短程化疗 第五个里程碑 19
14、93年 WHO发起结核病紧急状态 1995年 WHO升级DTOS对策 即全程督导下的短程化疗 1996年 推行3 24世界结核病日 29 在路上的抗结核新药物在路上的抗结核新药物 30 代表药物作用机制用药评价 日剂量 g 主要不良反应 异烟肼 抑制细胞壁分枝菌酸 的合成 DNA 各型结核病首选药 物 安全有效经济0 3 胃肠道 血液系统 肝损 害 过敏 内分泌失调 中枢症状 周围神经炎 分快 慢乙酰化者 利福平抑制依赖DNA的RNA 多聚酶 mRNA 结核病短程化疗成 功的关键药物 0 45 0 6 胃肠道 血液系统 过 敏 肝损害 可致畸 肾衰竭 药物热 乙胺丁醇与菌体内Mg2 结合 干扰
15、RNA合成 配合其他抗结核药 物 增强疗效 降 低耐药产生 0 75 1 0 单侧视神经炎 周围神 经炎 手足软弱无力 高尿酸 吡嗪酰胺 渗入含结核杆菌的巨 噬细胞内 转化为吡 嗪酸而发挥抗菌作用 独特的杀灭方式 可防止或减少停药 后复发 1 5 2 0 肝损害 高尿酸 药物 热 光敏感 幻听 链霉素 抑制菌体蛋白质合成 穿透力差 只分布 于细胞外液 用于 早期强化治疗 0 75 1 0 耳毒性 肾伤害 对氨基水杨 酸 中间体代谢 苯甲酸和水杨 酸 竞争性抑制二氢叶酸合 成酶 蛋白质合成受阻 抑菌作用较弱 不易进 入巨噬细胞和脑脊液内 不能与利福平同服 8 12 胃肠道 肝损害 药热 皮疹 背
16、痛 颈部肿胀 眼黄 皮白 皮干 结晶 尿 左氧氟沙星抑制菌体DNA回旋酶长期大剂量使用 容易产生不良反应 而价格昂贵 0 3 0 5 肝肾毒性 胃肠反应 过敏 光敏反应 中枢 神经系统反应 肌腱反 应 31 抗结核药物的服用方法抗结核药物的服用方法 1 利福平的正确用药方法必须在餐前2小时空腹顿服 空腹状态利于药物最 大限度的吸收 有研究结果表明 空腹口服利福平的吸收迅速 1 2小时即可 达高峰血浓度 有效血浓度维持6小时 而用牛奶 麦乳精冲服利福平者 服 药后1 2小时利福平的血药浓度近乎于0 延长至6小时才出现较低的高峰血浓 度 而且维持时间并不延长 这将大大影响利福平的治疗效果 当然利福平也 应避免与豆浆 米汤同服 用药2周后 t1 2为2小时 2 异烟肼为水溶性制剂 药物口服后主要在小肠以扩散方式透过粘膜而吸收 因此 异烟肼适宜空腹服用 为提高血药浓度 以一日量一次顿服为佳 并 应避免与制酸药同时服用 3 吡嗪酰胺以空腹顿服为佳 空腹服用吡嗪酰胺的血药浓度峰值高于进食 者 达峰时间明显延迟 两者的吸收总量无差别 但鉴于该药可引起不同程度 的胃肠道反应 不能适应者可考虑分次服用
