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1、 第十章 参与适应性免疫应答的细胞 n参与适应性免疫应答的细胞主要是T淋巴细胞和B 淋巴细胞 而淋巴细胞来源于骨髓的多能造血干 细胞 骨髓的多能造血干细胞具有自我更新和分 化的特点 在骨髓微环境中基质细胞 各种细胞 因子 如CSF 白细胞介素 诱导下 分化为各种免 疫细胞 n淋巴细胞是构成机体免疫系统的主要细胞群体 占外周血白细胞总数的20 45 一个成年人 体内约有1012个淋巴细胞 n淋巴细胞的显著特征是其异质性 第一节 T淋巴细胞及其亚群 nT淋巴细胞是一群具有免疫活性的小淋巴细胞 n骨髓造血干细胞进入胸腺 并在胸腺内微环境中 多种因素的共同作用下分化 成熟为淋巴细胞 故称胸腺依赖淋巴细
2、胞 thymus dependent lymphocyte 也就是T淋巴细胞 T lymphocyte 简称T细胞 T cell n成熟T细胞转移到淋巴结 脾等外周淋巴组织 接 受抗原提呈细胞表面特异性抗原肽及其它信号的 共同刺激 成为效应性和记忆性T细胞 参与适应 性免疫应答和免疫记忆的维持 一 T淋巴细胞在胸腺中的分化 nT淋巴细胞来源于骨髓或胚肝淋巴样干细胞分化发 育的祖T细胞 Pro T n祖T细胞是指骨髓中定向分化为T细胞的祖细胞 在进入胸腺之前或进入胸腺被膜下尚未到达胸腺 皮质前又称前胸腺 prethymic 淋巴细胞 Pre T nPre T从进入胸腺皮质后至离开胸腺前 均称胸腺
3、 细胞 thymocyte 成熟的胸腺细胞进入外周血液 和外周淋巴组织中称为T细胞 n当祖T细胞 pro T 自胚肝或骨髓进入胸腺后 在胸腺微环境 主要是由胸腺基质细胞 thymic stroma cell TSC 细胞外基质 extra cellular matrix ECM 和细胞因子 等组成 作用下不断分化和发育 从皮质外 层进入皮质深层 通过皮髓连接处进入髓质 在其分化成熟过程中 可先后发生各种分 化抗原的表达 各种细胞受体的表达 并通 过阳性和阴性选择过程 最终形成T细胞库 一 T细胞受体 TCR 的发育 nT细胞在胸腺发育的不同阶段 可表达不同的细胞 表面分子 这些表面分子不仅是T
4、细胞不同发育阶 段的表面标志 同时也一定程度上影响着T细胞在 胸腺中的发育 nPre T细胞进入胸腺之初尚未表达T细胞表面标志 但表达末端脱氧核苷转移酶 TdT 它们在胸腺 微环境中胸腺基质细胞 TSC 及其所分泌细胞因子 和胸腺激素作用下 分化发育 T细胞在发育的每 一个阶段 其TCR CD3 CD4和CD8等分子的表达 情况各异 涉及严密而复杂的调节机制 逐渐分 化成成熟的T细胞 n根据TCR组成链的不同 可将T细胞分为 T 细胞和 T细胞 其中 T细胞约占T细胞的 95 99 T细胞约占1 5 nT细胞发育过程中 围绕TCR的发育和成熟 发生一系列基因的有序表达和关闭 最早开 始表达的T
5、细胞系特异性基因是CD3 随即 出现pre TCR替代轻链pT 的mRNA 以及 TCR 的胚系转录本 其后是RAG 1 recombination activating genes l 和 RAG 2的表达 n胸腺细胞在双阴性阶段的一个时期 即 CD44lowCD25 阶段 在RAGs的作用下 TCR 基因 开始进行V D J基因重排及表达 表达 链蛋 白并与pT 组装成的pre TCR pT 二肽链 表 达于CD44 CD25 阶段的细胞表面 并与低水平表 达的CD3 链共同开始行使信号转导功能 诱导T细胞进一步克隆扩增和关闭TCR 基因的进一 步重排 分化至CD4 CD8 pT CD3l
6、ow的DP阶段 细胞停止增殖 TCR 基因开始重排 表达成熟的 功能性的TCR n只有表达功能性TCR 的细胞才能经历选择过程 二 T细胞在胸腺中的选择 n成熟的 有功能的T细胞必须经过在胸腺中 阳性选择和阴性选择 n主要组织相容性复合体 MHC 抗原在这两种 选择中起着关键的作用 n1 阳性选择 positive selection 在胸腺浅皮 质区 功能性表达TCR 的CD4 CD8 双阳性细胞 与胸腺皮质上皮细胞表面MHC 类或 类分子以适 当亲和力进行特异性结合 可继续分化为CD4 或 CD8 的SP细胞 如果DP细胞的TCR 能与MHC 类 分子以中等亲和力结合 则DP细胞表面的CD
7、8分子 表达水平增高 而CD4分子水平表达降低直至丢 失 这时DP细胞就转变为CD4 CD8 的SP细胞 如 果DP细胞的TCR 与MHC 类分子结合 则分化成 CD4 CD8 的SP细胞 n阳性选择过程使CD8 T细胞和CD4 T细胞分别具有 MHC 类和或 类限制性识别能力 这是T细胞MHC 分子限制性的基础 n2 阴性选择 negative selection 位于深皮质 与髓质交界处的树突状细胞 DC 和巨噬细胞表达 高水平的MHC 类分子和 类分子 自身抗原成 分与DC或巨噬细胞表面MHC 类或 类分子形成自 身抗原肽 MHC复合物 经过阳性选择后的胸腺细 胞TCR 如能识别DC或巨
8、噬细胞表面自身抗原 MHC抗原复合物 即被激活而发生程序性细胞死亡 凋亡 产生自身耐受 self tolerance 而 不发生识别结合的胸腺细胞则继续发育为成熟 能识别外来抗原的T细胞 成熟的T细胞离开胸腺 进入外周血 n胸腺细胞经历了TCR基因重排 阳性选择和阴性选 择等复杂过程 最终分化发育成熟 在这个过程 中 TCR不能重排的细胞死亡 如果DP细胞的 TCR 以高亲和力与MHC分子结合 则在胸腺皮质 中发生凋亡而被清除或成为无能细胞 不能与MHC 分子结合的细胞发生凋亡 能与自身抗原肽 MHC 分子结合的胸腺细胞也死亡 最终分化中的细胞 的95 以上都凋亡了 只有约5 的细胞能分化发
9、育成熟 经选择而存活 n外周T细胞库中的成熟T细胞有两大特点 即自身 MHC限制性和自身免疫耐受性 二 成熟T细胞的膜表面分子 一 TCR CD3复合物 nT 细胞受体 T cell receptor TCR 是T细胞识 别抗原肽 MHC分子复合物的特异性受体 属于免 疫球蛋白超家族 TCR有两种类型 TCR TCR1 和TCR TCR2 n每个T细胞只表达一种TCR 不同的T细胞克隆其 TCR的分子结构也是不相同的 nTCR 的抗原结合位点至少有两个功能 1 结 合抗原肽 2 识别和结合与抗原肽关联的MHC 分子 n一种TCR 链和 链的组合只能识别一种抗原肽 MHC分子的组合 n1 TCR
10、的结构和功能 1 TCR 的结构和功能 TCR 存在于绝大多数外周T细胞表面 识别并结 合抗原递呈细胞或靶细胞表面的抗原肽 MHC分子 复合物 nTCR的 链和 链均有一个V区和一个C区 类似 Ig结构 在C区与穿膜区之间有一段约20个氨基酸 的连接肽 连接肽中的半胱氨酸残基在 链和 链间形成二硫键 链和 链的穿膜区约有20 40个氨基酸残基 其中有带正电的氨基酸与CD3分 子带负电的氨基酸形成盐桥 n其C末端是一段由5 12个氨基酸残基组成的胞浆 内尾肽 n 链和 链的可变区中至少各有3个CDR 它们共 同组成TCR 的抗原结合位点 n 链和 链的CDR3在两条链接触区的中间 共同 识别和结
11、合嵌入MHC分子槽中的抗原肽表位 其中 链的CDR3与抗原肽的N端相关而 链CDR3识 别抗原肽C末端的氨基酸 两条链的CDR1和CDR2则 一起识别和结合MHC分子 并参与细胞识别中的 MHC限制性 n另外 在 链上还有与超抗原结合的部位 n 链主要与T细胞的激活有关 而 链主要与T细 胞区分MHC 类和 类分子有关 The invariant CD3 components are required for TCR surface expression and for transmitting antigen signal to the cell CD3 components are inv
12、ariant i e identical in all T cells n 2 TCR 的结构和功能 TCR 多见于胸腺内早期T细胞 而在人外周血成 熟T细胞中所占比例甚少 约1 10 正常人胸 腺细胞 胎儿血T细胞和许多免疫缺陷病患者血中 的T细胞表面也表达TCR TCR 在TCR 之前 表达 n大多数TCR T细胞并不表达CD4或CD8分子 n一些TcR T细胞能识别非肽配体 如多糖或多核 苷酸 可能参与对某些微生物 如分枝杆菌 的 免疫应答 n 链和 链也各有一个可变区和一个恒定区 在 恒定区与穿膜区之间也有一段连接肽 在 链和 链的穿膜区中分别有两个 Lys和Arg 和一个 Lys 带
13、正电荷的氨基酸 分别与CD3复合物上 带负电荷的氨基酸 链穿膜区的Glu或 链穿 膜区的Asp 形成盐桥 以稳定TCR CD3复合体并 传导信号 n小鼠的TcR 能识别抗原肽 非典型的MHC分子复合 物 TCR 还能识别HSP TCR T细胞对HSP的反 应可能与某些自身免疫病 如RA 有关 n人外周TCR T细胞有非MHC限制的细胞毒活性 这 种NK样的活性使TCR T细胞能够参与免疫监视作 用 n2 CD3 CD3分子表达在人全部T细胞上 是鉴定T细胞的重 要标记 CD3分子是由 和 等几 种多肽链组成 每个CD3分子都由6条肽链组成 其中 及 约占90 呈二聚体状态 也有少数 10 CD
14、3亚基之间都是通过非共 价键连接的 n 和 链的胞浆内部分都有一个共 同序列 由于它和T细胞识别抗原后进一步活化有 关 故称免疫受体酪氨酸活化基序 Immunoreceptor tyrosine based activation motif ITAM nITAM由17个氨基酸残基组成 其中包括两个酪氨 酸 两个任意氨基酸 亮氨酸 YxxL V 样的保守 序列 nITAM参与细胞活化信号的传递 和 肽链上 各含一个ITAM 链上有3个ITAM 链上有2个 ITAM 此结构还可见于Ig Ig Fc R Fc R 的肽链 另外 CD3 链的胞浆部分和p59fyn 一种PTK 相连 nTCR与CD3形
15、成TCR CD3复合物 其中TCR特异性识 别自身MHC分子提呈的抗原肽 而TCR与抗原结合 后所产生的活化信号是由CD3分子传递到T细胞内 部 二 T细胞辅助受体 n成熟的T细胞只能表达CD4或CD8分子 即CD4 T 细胞或CD8 T细胞 nCD4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原 和参与T细胞活化信号的转导 n1 CD4分子 nCD4分子是由单链组成的跨膜分子 胞膜外有4个 Ig结构区 其中远膜端的2个结构域能够与MHC II 类分子的 2 结构域结合 与T细胞识别抗原及产 生MHC 类分子限制性有关 CD4分子的胞浆区结 合Lck酶 与活化信号的传递有关 此外 CD4 或CD8
16、 还参与T细胞在胸腺内的分化发育和成熟 过程 CD4分布于多数外周T细胞上 CD4分子还是 人类免疫缺陷病毒 HIV 外壳蛋白gp120 的受体 HIV 感染CD4 T细胞后细胞数量明显减少 功能降 低 是发生获得性免疫缺陷综合征 AIDS 的主要 原因 n2 CD8分子 nCD8分子由 两条链组成 两条肽链的胞外区 各含一个Ig结构域 能够与MHC 类分子的 3 功 能区结合 CD8分子的胞浆区也结合Lck酶 具有 转导活化信号的功能 当T细胞识别APC上的抗原 肽 MHC 类分子复合物时 CD8同时也与MHC 类 分子结合 因此CD8增强了Tc细胞与抗原提呈细胞 或Tc细胞与靶细胞的相互作用并辅助TCR识别结合 抗原肽 被称作TCR的共受体 coreceptor CD8分子表达于部分外周T细胞上 三 协同刺激分子受体 n1 CD28和CTLA 4 CD152 1 CD28 是由两条相同的肽链组成的同 源二聚体 表达于90 CD4 T细胞和50 CD8 T细胞 CD28分子的配体是B7分子 包 括B7 1 CD80 和B7 2 CD86 表达于专职性 APC CD28分子与B7分子的
