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1、1耐多耐结核菌感染的研究进展 耐多药结核菌（MDR-TB）感染是全球性的日益严峻的难题。本文叙述了 MDR-TB 流行病学、耐药原因和机制、诊断、治疗以及预防方面的研究进展。不合理化疗等人为因素是 MDR-TB 菌株形成的主要原因。对 MDR-TB 的及时判定、选择合理的化疗方案、直接督导全程化疗是减少 MDR-TB 发生及传播的有效手段。 结核病是人类传染病中的主要疾病之一。一些结核病患者尽管接受了标准化疗方案，却仍然持续排菌超过 1 年，被称之为“慢性排菌者”或“难治性结核患者” ，造成这种现象的主要原因是耐多药结核菌（mutiple drugs resistant Bacillus tu
2、berculosis,MDR-TB）的出现，对 MDR-TB 的定义有两种观点，一种认为 MDR-TB是指对链霉素（SM） 、异烟肼（INH） 、利福平（ RFP） 、乙胺丁醇（EMB） 、吡嗪酰胺（PZA）中任何两种以上的药物耐药的结核菌。另一种认为 MDR-TB 是指至少对 INH 和 RFP 发生耐药的结核菌。我国在 1997 年全国耐药结核病学术会议上将 MDR-TB 定义统一为前一种观点1。MDR-TB 感染是全球日趋严重的新问题，在过去1015 年间，由于 HIV 的传播及其它一些社会因素的影响，已对人类造成新的威胁。HIV 感染者若并发 KDR-TB 感染，其死亡率可高达 72%
3、89%2。 2流行病学 MDR-TB 在世界各国发生率为 0.14%2.7% 。按地域分布以南美洲、非洲、东南亚地区较高，而澳洲较低3。MDR-TB 感染者死亡率显著高于对单药耐药的结核患者，尤其是对 INH、RFP 耐药的患者4。 曾接受抗结核治疗者 MDR 发生率远高于未接受过治疗者，MDR 患者中曾接受抗结核治疗者高达 40%。有资料表明原发性和继发性 MDR-TB 感染在耐药结核菌（DR-TB ）感染者分别占2.8%41.1%5 。原发性耐药多数与 HIV 有关。 多元回归分析发现 HIV 感染与 MDR-TB 高度相关，是MDR-TB 的重要危险因素。HIV 感染或 AIDS 患者合
4、并症较多，发生 MDR-TB 感染后极易延误诊断，造成传染源迅速播散。此类患者因免疫力低下容易因注射引起感染，故很少选用 SM 等需要注射的药物，使可供选择的有效药物更显不足。但也有资料显示，HIV 阳3性组 MDR 发生率虽高于 HIV 阴性组，但差异未达到以统计学意义6。随着 HIV 感染的蔓延、流动人口的增多，预计 MDR-TB 的发生及传播将更为严重。 耐药原因和机制 原发性 MDR-TB 指感染多重耐药菌，若感染敏感细菌而在药物治疗中产生多重耐药称为继发性 DMR-TB7。 行绵羊红细胞玫瑰花结试验发现 MDR-TB 患者 T 细胞免疫抑制较非耐药患者更为明显8。可推测细胞免疫能力低
5、下是患者发生 MDR-TB 的重要原因。 分子技术研究提示了 MDR-TB 的基因突变基础。发现耐 RFP是由 ropB 基因突变引起，耐 SM 是由 rpsL(或)rrs 基因突变所致，耐 INH 与 katg、inhA/mabA、ahpc 基因突变有关，耐氟喹诺酮（FQ）类药则与 gyra 基因突变有关9，10。应用 IS6110 dNA 印迹法分析 DNA 构象，显示 MDR-TB 株的簇数明显少于并小于敏感4株11。未发现耐药结核分支杆菌存在质粒介导的耐药性分子机制。MDR-TB 菌株的自然发生频率很低，且多为耐单菌株，同时对 INH 和 RFP 耐药的野生突变株出现机率为 10-14
6、，因此病灶内出现同时耐两种或以上（特别是耐 INH 和 RFP）药物的野生突变株几乎不可能。而且各个耐药基因位点不相连，不会因某位点突变而同时对两种以上药物耐药。因此 MDR-TB 的出现主要由人为因素引起12。 若抗结核治疗只选用单药甲，当敏感株杀灭后，耐甲突变株便可存活并繁殖，形成耐甲药菌群。此时若单用乙药，当敏感株再被杀灭后，又会发生耐乙药的突变株存活繁殖，从而形成既耐甲药又耐乙药的 MDR-TB 菌群。显然即使甲、乙药联合也不能杀灭菌株，此为假联合。因此而发生的结核病便为继发性 MDR-TB 感染。 HIV 感染、抗结核方案不合理 、药源不足、药品质量差、患者吸收障碍及对治疗依从性差等
7、造成了 MDR-TB 发生率持续上升。其中以不合理化疗危害最大。 5诊 断 肺结核患者经标准化疗方案治疗 4 个月，痰菌未转阴甚至加重，应高度怀 MDR-TB 感染。但确诊需要依靠痰培养及药敏测定。 分子技术可采用限制性片段长度多态性方法（restriction fragment length polymorphism,RFLP）测定 DNA 插入片段IS6110，IS6110 是结核分支杆菌特异的核酸插入片段，用此方法在药物敏感株中不能检出 IS6110，而耐药株在感染早期或“克隆”阶段就可测出9。分子技术较之传统方法更快捷、更敏感。但在推广应用上存在许多困难。 治疗及预防 制定合理方案 根
8、据药敏结果并参考既往用药情况选择用药，采取多种有效药物组合，并督促患者足量及全程用药。对治疗失败6的病例决不可以贸然增加单种药物，切忌“假联合” 。应选用 47种药物联合，疗程宜长，一般应在痰菌阴转后继续治疗 1 年，总疗程 1236 个月。MDR-TB 的治疗方案须个体化，并以药敏试验为基础。 直接督导化疗（direct observed therapy,DOT） WHO 全球结核病防治计划下预言：DOT 可使下个 10 年的结核病年发病率下降一半。对于治疗依从性较低的患者，如无家可归者、吸毒者及各种原因不能完成疗程的患者，推荐采用 DOT。卫生行政机关、医务工作者都应充分认识到 DOT 所
9、带来的巨大效益。我国北京实行的“短程化疗加全程督导”以及上海开展的“短程化疗加全程管理”都是这一理论在实践中的应用。 开发新的抗结核药作为结核菌胞壁主要成分的分支菌酸，其生物合成过程是抗结核药的最好靶标。分支菌酸的合成需要酮化和甲氧化，能够干扰酮化或甲氧化过程的化学药物即有可能成为有效抗结核药2。 氟喹诺酮类药物的抗结核疗效已获得普遍肯定，特别是氧氟7沙星。相对其它二线抗结核药来说，其毒性小，疗效高。此类药不仅用于初发、复发治疗，还可用于预防。有人预测氟喹诺酮类将成为治疗结核的一线药物13。 利福布汀（Rifabutin）的开发应用已获初步成功，150mg/d 可获较好疗效且副作用小。利福布汀
10、可作为治疗失败后新方案的主要用药，尤其适用于 AIDS 患者的分支杆菌感染 14。大环内酯类药物的抗结核效能也在研究中。 手术治疗 化疗 4 个月后痰菌不能转阴甚至加重，说明发生耐药，如为 MDR-TB 感染应高速化疗方案。若病灶局限，患者心、肺功能许可，也可手术治疗。 免疫治疗 近年新开发的结核杆菌疫苗主要有 DNA 疫苗、滤液蛋白疫苗、新的重组 BCG 疫苗、营养缺陷的分支杆菌疫苗、无毒力的分支杆菌疫苗。用于 MDR-TB 的无毒力疫苗株 NCTCI11659特别引人注意，与现代短程化疗方案结合，将大大降低治疗失败率及治疗期间的死亡率。更适于合并 HIV 感染的患者及原发耐药的患者。其作用
11、机制可能是通过肾上腺的激素而影响免疫系统，但只是8推测15。 耐药菌株的监控 防疫机构应注重药物敏感性及耐药性的持续监控，判定本地区耐药株的流行疫情，以指导化疗方案的合理调整。参 考 文 献 1 Conference Summary.Chinese J Tuber Res dis,1997;20(6):382-383 2 McDermott LJ,Glassroth J,Mehta JB.Dis month,1997;43(3):113-180 3 Breslin AB.Anaesth Intensive Care,1 996;24(2):176-179 94 Schaaf HS,Botha
12、P,Beyers N et al.Trop Med Int heaalth,1996;1(5):718-722 5 Zhang LX.Chemotherapy,1996;42(Suppl3):16-19(discussion:3) 6 Frieden TR,Woodley CL,Crawford JT et al.Tuber Lung dis,1996;77(5):407-413 7 Humma LM.Am J Health Syst Phamacol,1996;53(19):2291-2298 8 Chukanov VI,Kuzmina NV.Probl Tuberk,1996;(1):17
13、-19 9 Cockerill FR,Williams DE,Eisenach KD et al.Mayo Clin 10proc,1996;71(3):221-229 10 Bifrni PJ,Plikaytis BB,Kaapul v.JAMA,1996;275(6):452-457 11 Sooligen D,Weezenbeek CS,Haas P et al.Ned Tijdschr geneeskd,1996;140(6):2286-2289 12 Shuliang G,Chonglin W,Yongai L.Chinese J Tuber Res dis,1997;20(2):69-71 13 Reichman lB.Chemotherapy,1996;(Suppl):2-9(discussion:30-33) 14 Crassi C,Peona V.Clin Infect Dis,1996;22:50-54 1115 Stanford JL,Stanford cA.Immunobiology,1994;191(4-5):555-563
