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1、1老年心房纤颤抗凝治疗进展 摘 要:老年人房颤发病率增高，由房颤所致栓塞性卒中的发病率随之增高。抗凝治疗可以显著降低卒中的发病率，但同时可以合并严重出血等并发症，使其应用受到限制。如何对老年房颤患者进行有效抗凝治疗并最大限度降低出血并发症的发生为人们所关注。 心房纤颤（房颤）是最常见的持续性心律失常，并随年龄的增长其发病率明显增高。在年龄低于 50 岁的人群中发病率低于2%，而 70 岁以上人群中发病率则增加到 13%1。由于老年人房颤发病率增高，作为其重要合并症之一的栓塞性卒中的发生率也呈增高趋势。风湿性瓣膜病房颤患者卒中的危险性增加 17 倍，非瓣膜性房颤（NVAF）患者卒中危险性可增加
2、4 倍，栓塞性卒中已经成为影响老年房颤预后的重要原因之一。抗凝治疗是预防卒中的有效手段，近年来已有多项大规模临床研究证实抗凝治疗可以明显降低老年房颤患者卒中发生率，并在适应证、药物选择及并发症预防等方面取得了很大进展。 1、老年房颤患者抗凝治疗的必要性 2随着年龄的增长房颤发病率逐渐增高，由房颤所致的卒中发病率也呈增高趋势。Aronow 等对 201 例老年房颤患者进行为期 31 个月的前瞻性研究中发现有 43%的患者发生了栓塞性卒中，较同年龄组窦性心律或阵发性室上性心动过速的卒中发生率明显增高，并得出结论认为房颤是老年人卒中的独立的危险性因素。Framingham 研究证实在 NVAF 患者
3、中 50-59 岁者，卒中相对危险性为 6.0%,60-69 岁为 8.5%,70-79 岁为 18.8%,80-89 岁为 30.7%.老年房颤患者如何同时有卒中或短暂性脑缺血发作病史、糖尿病、高血压病、高龄等情况之一者，其卒中危险性至少增加 4%，如合并数种或伴有充血性心力衰竭、心绞痛、新近发生的心肌梗死，则可进一步增加卒中的危险性3。所以对于老年房颤患者，特别是具有卒中高危因素患者进行抗凝治疗有特殊意义。 目前高血压病、冠心病已逐渐成为老年房颤的最常见的原因。即意味着 NVAF 患者比例逐渐增加，不仅 NVAF 患者随着年龄增高而增加，更重要的是与 NVAF 相关的栓塞卒中也明显增加。已
4、往对NVAF 患者是否进行抗凝治疗曾有争论，但自 1989 年以来，一系列大规模随机临床研究已证实华法林对预防老年 NVAF 患者卒中是安全和有效的，使卒中发生率下降近 70%，将年发病率控制在 1.5%-4.3%之间，同时并发症很低4-7。SPAF-1 可使 NVAF 卒中危险性3下降 42%。这些令人信服的证据已使临床医师从考虑 NVAF 患者“是否需要接受抗凝治疗”的年代进入到“哪些患者可以从抗凝治疗中获得最大效益及如何选择最佳治疗方案”的时代了。 阵发性房颤患者接受抗凝治疗同样具有重要意义。一些早期研究报道阵发性房颤患者卒中危险性较低，没有必要抗凝治疗。但Framingham8的资料提
5、示阵发性房颤和持续性房颤卒中发生率没有明显差别。阵发性房颤发病率较高，约占房颤患者总数的 40%9，仅在美国年龄中位数在 75 岁的阵发性房颤患者就有 220 万人，而大约只有 25%的阵发性患者发展为持续性房颤10。所以对于这样一个庞大且有较高卒中危险的人群不进行干预，其结果是可想而知的。抗凝治疗同样可以降低阵发性房颤卒中的危险性，Aboaf 等建议除有抗凝禁忌证者外，阵发性房颤患者均应进行抗凝治疗。 2、抗凝治疗的原则及禁忌证 2.1 抗凝治疗的原则 4抗凝治疗能够给老年房颤患者，特别是具有卒中高危因素的患者带来益处，使人们认识到抗凝治疗的必要性，抗凝治疗的适用范围也逐渐扩大。但由于老年人
6、特殊的病理生理特点，决定了老年房颤患者进行抗凝治疗时必须注意适应症的选择。目前国际上尚无统一的病例选择及用药原则，Laupacis 推荐的标准具有一定的代表性，对于小于 60 岁无卒中或 TIA 病史、高血压病、糖尿病、冠心病或充血性心力衰竭等卒中高危因素者不需抗凝治疗，对具有上述危险因素者应用华法林抗凝治疗；年龄在 60-75 岁之间，无危险因素均应用华法林，但宜应用低剂量。第四届 ACCP 抗血栓治疗理事会对以上原则有发展，认为具备卒中高危因素并能从抗凝治疗中获得最大益处者，除有明显出血倾向者外均应接受抗凝治疗；年龄在60-75 岁患者如卒中危险性在年卒中发病率为 2%时，可以给予阿司匹林
7、。他们对 75 岁以上患者不具备 危险因素给予华法林持有不同看法，认为可以给予阿司匹林。 2.2 抗凝治疗的禁忌证 抗凝治疗可以引起出血等严重的合并症，对于接受抗凝治疗的患者需首先明确其是否有抗凝禁忌证。几项大规模临床研究所提出的禁忌症包括以下几个方面，痴呆；慢性肾功能衰竭；贫血；两5次基础凝血酶元时间测定均较对照延长 2s 以上；治疗后收缩压160mmHg(21.3kPa=7.5mmHg)和/或舒张压高于 100mmHg；严重慢性酒精依赖且转氨酶高于正常上限值 3 倍；便潜血阳性的隐匿性出血；颅内出血病史；6 个月内有胃肠道及泌尿生殖系统出血；已往华法林治疗中有严重出血；易出现头部外伤；需用
8、非甾体类抗炎药物及治疗依从性差等。 3、抗凝治疗的药物选择 3.1 华法林 作为一种口服维生素 K 拮抗剂，华法林为房颤抗凝治疗中最为常用的药物。目前一般应用国际正常比（International normalized Ratr ,INR）作为华法林的剂量标准。近年多项大规模临床研究的华法林剂量均呈下降趋势。目前推荐 2.0-3.0INR 这样一个较低剂量，并认为可以起到同样的抗凝疗效，但可使出血危险性降低 4 倍。EAFT 认为具有卒中高危因素的老年房颤患者最适抗凝强度为 2.0-3.9INR，强度低于 2.0INR 的抗凝治疗起不到预防作用。有试验证实服用华法林剂量低于 2.0INR 的
9、NVAF 患者卒中发生率6显著增高，而 Laupacis 认为 75 岁以上患者的抗凝强度为 1.5-2.5INR11，所以华法林的应用剂量尚不统一。 3.2 阿司匹林 阿司匹林为抗凝治疗的另一常用药物，对其预防卒中的作用尚有不同观点。BAATAF 和 EAFT 试验中，NVAF 患者每日口服75mg 阿司匹林并不能使卒中发病率下降5，7 ，SPAF-1 试验对于小于 75 岁的患者每日 325mg 阿司匹林进行抗凝治疗，使卒中发生率显著下降。在随后进行的 SPAF-2 试验中证实年龄小于 75 岁接受阿司匹林治疗的患者年卒中发病率为 1.9%，大于 75 岁的患者为4.9%，因未设安慰剂对照
10、组故不能区别与年龄相关的差别，但结果提示阿司匹林对卒中总发病率有降低作用。阿司匹林的预防作用与剂量密切相关，目前认为 75mg/d 不能取得明确预防卒中作用，推荐使用 325mg/d，一般认为华法林的抗凝治疗作用较阿司匹林理想，但阿司匹林较安全，服用方便，价格低廉，对于 75 岁以上的 NVAF患者及不适宜接受华法林的患者可考虑接受阿司匹林。 晚近的 SPAF-3 试验应用低剂量的华法林联合阿司匹林对有7卒中高危因素的老年 NVAF 患者进行抗凝治疗，并与接受华法林2.0-3.0INR 剂量者进行比较，试图通过此种联合疗法探索出一种抗凝作用明显而合并症低的用药方法。但试验结果与愿望相反，本项研
11、究已因联合疗法较高的卒中发生率和严重的出血合并症而中止了。4、抗凝治疗的并发症及其预防 尽管抗凝治疗方法在不断改进，抗凝强度呈下降趋势，但抗凝治疗的并发症仍不可避免，尤以华法林所致的出血并发症较为常见，华法林有时还能导致过敏反应及皮肤损害。 4.1 出血并发症 随着老年房颤患者接受抗凝治疗人数的增多，与抗凝相关的出血并发症也逐渐增多。通常将抗凝治疗过程中发生的出血并发症分为轻微、严重和致命性出血的 3 种。轻微出血主要表现为鼻衄、血尿及皮肤出血点等。不影响抗凝治疗效果的判定，严重的出血以8胃肠道出血最为常见，通常需要治疗，包括住院和输血，或者外科治疗；致命性出血最为常见的是颅内出血，其发生率虽
12、低但可直接威胁病人的生命，是抗凝治疗所面临的一个严峻问题。 4.2 出血常见因素及预防 高龄是出血并发症重要因素。研究证实年龄在 65-75 岁房颤患者出血发生率明显升高，其中严重出血者比年龄低于 65 岁者增高 1.3-3.2 倍，老年人抗凝治疗中出血并发症增高可能与以下因素有关，老年人对华法林敏感性增加；合并其它严重疾病可能性增加，多种药物共用，使药物之间 发生反应的可能性增加；病人依从性下降；老年人容易发生跌倒及其相关的外伤等。老年人多合并高血压或卒中史，它们既是老年房颤患者卒中的高危因素，也是抗凝治疗出血增多重要原因。所以老年人进行抗凝治疗时应适当降低抗凝强度，必要时可以改用阿司匹林。
13、 抗凝强度为出血并发症的另一重要因素，Fine 发现抗凝强度是比年龄更强的出血预测指标16。近 10 年来抗凝治疗出血并发症减少的重要原因之一就是抗凝强度的降低，已由过去的 3.0-4.5INR9降低到目前的 2.0-3.0INR。老年房颤患者如抗凝强度低于3.0INR，并且血压得到很好控制，则颅内出血的危险性并不增加。 抗凝治疗的时间也可影响出血的发生率。在华法林治疗最初几个月，出血危险性增加 5-10 倍，3-6 个月后出血发生率相对平稳。此种情况可能与抗凝过度，肝素诱导抗凝或存在未能明确诊断的胃肠道，泌尿生殖系统出血有关。应当避免治疗开始时的负荷量法，老年人对华法林较敏感，对负荷量的华法
14、林可能产生过度反应，因此在治疗开始时其剂量应偏低。 药物之间的相互作用亦可增加出血的危险性。常见可增强抗凝药物效价的药物有胺碘酮、雄激素类、西咪替丁、戒酒硫、红霉素、甲状腺素、甲硝唑；降低抗凝药物效价的药物有抗甲抗腺药物，巴比妥类、苯乙哌啶酮、利福平等。在抗凝治疗过程中应尽量避免与这些药物同时使用。必须使用时应适当调整剂量并注意观察药物反应。 除上述与出血密切相关的几个因素及其预防外，还应特别重视抗凝治疗过程中的监测。监测的内容很多，其中最常用的是凝血10酶元时间测定。因 PT 测定方法不同，结果差异很大，故目前推荐INR 作为监测 PT 结果的方法，INR 差异较小，容易统一，为连续监测华法
15、林的治疗提供了便利条件。为避免过度抗凝治疗开始 1-2周内，每隔 1 天检测 1 次。老年人消化道及泌尿生殖系统出血常见，在治疗开始的前 4 周内定期作尿便常规检查。 5几种特殊情况的抗凝治疗 5.1 房颤电转复中的抗凝治疗 电转复作为房颤治疗的一种有效手段而广为应用。转复为窦性心律可以使卒中危险性下降，并可增加输出量和运动耐力，从而也就没有了抗凝治疗的必要。但电转复同时也使栓塞事件发生率增高，有前瞻性研究证实未进行抗凝治疗而转复的栓塞发生率为3.4%-7.2%，而进行抗凝治疗发生率为 0-0.8%1718 故多数研究人员主张对房颤持续发作超过 48 小时以上的患者进行转复前 3 周开始抗凝治
16、疗，剂量为 2.0-3.0 iNR。复律成功后继续抗凝 4 周，因此时心房电活动虽已恢复正常，但仍可能因机械收缩效率低而使血栓产生。 115.2 孤立性房颤的抗凝治疗 孤立性房颤是房颤的一种特殊类型，指没有明确病因和器质性心脏病证据的房颤。对于年龄偏低的孤立性房颤患者因其卒中危险性极低，不需要抗凝治疗，而老年孤立性房颤卒中发生率明显升高，应当进行抗凝治疗，可选用阿司匹林 325mg/d19。 5.3 新近发生卒中患者的抗凝治疗 新近发生卒中房颤患者开始治疗的理想时间还没有定论。脑栓塞研究小组建议对于轻中度卒中，如果 CT 证实没有出血，可以在卒中 2448 小时开始抗凝治疗；对于大面积栓塞，对应在卒中发 7d 后排除了延迟性出血后开始抗凝治疗。 6 结 语 12总之年龄是一个与房颤，栓塞性卒中及抗凝治疗出血并发症均密切相关的因素。老年房颤患者在从抗凝治疗中获取益处的同时，又面临严重出血产发症的挑战，使得医生和患者在决定
