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1、1老年弥漫大 B 细胞淋巴瘤联合化疗效果分析【摘要】 目的 评价老年弥漫大 B 细胞淋巴瘤用美罗华联合化疗治疗的疗效及不良反应。 方法 观察 12 例老年（年龄大于 65 岁）弥漫大 B 细胞淋巴瘤用美罗华联合化疗治疗的情况，分别用 R-CHOP方案治疗 2-8 疗程，之后用美罗华单药维持（每 3 个月一次，最长维持 2 年） ；分析美罗华联合化疗的疗效及不良反应。 结果 12 例均达完全缓解（CR） ，无严重的不良反应。 结论 美罗华联合化疗治疗老年大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤可以提高疗效，并不增加毒副反应，可以改善 DLBCL 缓解的 CR 率及生存期，药物耐受好。 【关键词】 老年弥漫大
2、 B 细胞淋巴瘤 美罗华 联合化疗 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组 B 淋巴细胞来源最常见的，且具有异质性的非霍奇金淋巴瘤。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）占 B 细胞淋巴瘤的 40，占成人 NHL 的 3040%，是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最大的一个亚型，也是中国患者最常见的类型。老年弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL ）也并非少见，超过60的患者被诊断出 B 细胞淋巴瘤时年龄都在 60 岁以上。单克隆抗体美罗华（Mabthera，rituximab，IDEC-C2B8 ）最初用于治疗复发或化疗耐药的低度或滤泡型非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkins lymphoma，
3、NHL） ，近年来证实美罗华对侵袭性淋巴瘤也有显著的疗效。国外研究表明，美罗华联合 CHOP 方案可作为初治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large-B-cell lymphoma，DLBCL）的标2准治疗方案1，2 。国外大量试验表明 R-CHOP 方案治疗侵袭性B 淋巴瘤疗效显著，提示 CHOP 化疗与美罗华有协同作用，而并不增加化疗的毒副作用3 ，4 。在这儿，针对我科收治的 12 例老年弥漫大 B 细胞淋巴瘤用美罗华联合化疗治疗的情况分析其的疗效及安全性，为美罗华联合化疗治疗老年弥漫大 B 细胞淋巴瘤提供一定依据。 1 资料与方法 1.1 一般资料 2006 年 1 月20
4、10 年 3 月，我科收治的 12 例弥漫大 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，9 例为男性， 3 例女性，年龄均大于 65 岁，其中最大年龄为 82 岁，均有可测量的病灶，均经病理确诊为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，B-B 期，CD20 均为阳性，免疫组化为 LCA、L26、CD79 阳性等，VCHL-1、CD3 、BCL-2、CD68 散在阳性等，Ki-67 阳性率在为 30%至 70%之间；其中有 1 例先行 6 个疗程 CHOP 方案化疗，接着行 2 个疗程 R-CHOP方案化疗，其余 11 例均为 8 疗程 R-CHOP 方案化疗，之后用美罗华单药维持（每 3 个月一次，最长持续 2 年） 。
5、 1.2 R-CHOP 治疗方法 第 1 天给予美罗华 375 mg/m2，用500ml 生理盐水稀释，静脉滴注。美罗华用药前 30min 给予静脉推注地塞米松 5mg，肌注异丙嗪 25mg，静滴 100ml 生理盐水+托烷司琼 5mg，预防美罗华的过敏反应及不良反应，每疗程化疗前用药 1 次。第 3 天起给予 CHOP 方案化疗共 5 天：第 37 天口服强的松 60mg QD；第 3 天，环磷酰胺 1.2375 mg/m2，静脉滴注，3表柔吡星 60mg+注射用水 40ml 静推，长春新碱 2mg+生理盐水20ml 静推。化疗前静推恩丹西酮（或静滴托烷司琼 5mg）预防消化道反应，化疗中水
6、化、碱化和预防化疗副反应。治疗期间给予积极营养支持治疗。 1.3 疗效和毒性评定 按 WHO 和 UICC 标准分为CR、 PR、NC、PD ；按 NCI 毒性评定标准评定毒性。CR（完全缓解）: 肿瘤完全消失；PR（部分缓解）：肿瘤缩小超过50；SD/NC（稳定）：肿瘤缩小不足 50或增加未超过25；PD（进展）：肿瘤增大超过 25或出现新病灶。 1.4随诊及复核 患者的一般状况计分；病灶的变化和有无进展；治疗开始到病情出现进展的时间；患者的死亡原因和时间。 2 结果 2.1 治疗情况 病人均完成 8 个疗程化疗，美罗华的剂量未作改变，完成 8 个疗程后用美罗华单药维持（每 3 个月一次，最
7、长持续2 年） 。 2.2 临床疗效 11 例接受 R-CHOP 方案化疗，共 8 疗程；另 1例先行 6 个疗程 CHOP 方案化疗，接着行 2 个疗程 R-CHOP 方案化疗。均可评价客观疗效，12 例均达完全缓解（ CR） 。8 疗程后均未见表淋巴结肿大，均复查胸腹部 CT 未见淋巴结肿大，1 例（Ki-67 阳性率 40%者）化疗前有胃侵犯者于化疗后 8 个月复查胃镜未见异常。 2.3 随访结果 随访从 2006 年 3 月 2010 年 3 月止，12 例均4获全程随访，无失访，其中 1 例已完成 2 年美罗华单药维持，追踪未见复发。 2.4 不良反应 不良反应主要为化疗相关的血液学
8、毒副反应及胃肠道反应，胃肠道反应主要表现为度恶心、呕吐。4 例出现轻度肝功能损害（ALT 稍升高，未超过 80U/L） ，经护肝治疗后恢复。12 例均有轻度骨髓抑制，均表现为 WBC 和 Hb 轻度低，在 G-CSF支持下，能恢复正常，均能完成治疗。呕吐等不良反应均可耐受。肾功能和 EKG 均无改变。未见美罗华过敏反应。 3 讨论 非霍奇金淋巴瘤（NonHodgkins Lymphoma，NHL）是目前增长速度最快的恶性肿瘤5 ，严重威胁着人类的生命和健康。NHL 分为 B 细胞性、T 细胞性和 NK 细胞性三大类。侵袭性 B 细胞淋巴瘤是目前最常见的淋巴瘤类型，主要包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤
9、(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DL-BCL ）为其中最常见的淋巴瘤类型，在美国每年约有 25000 例新发病例5 ，约占全部非霍奇金淋巴瘤的 3040 ，在中国也属最常见的病理亚型，其治疗近年有了新的进展。最重要的进展是证明单抗利妥昔单抗可进一步提高淋巴瘤常规化疗的效果。关于美罗华用于非老年弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)患者我们的报道不少，美罗华联合化疗用于老年（年龄大于 65 岁）弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)也越来越多见。在 Coiffier 等对 399 例初发的老年（年龄大于 65 岁）DLBCL 患者的研究中，根据 IPI 进行的亚组分析
10、结果，5无论是高危险患者还是低危险患者，美罗华CHOP 的总生存率及无事件生存率均优于 CHOP 单独化疗6 。GELA 的研究也证实，对于老年弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者，使用美罗华CHOP 临床疗效显著优于传统 CHOP 方案6 。美罗华是通过基因重组技术生产的一种人鼠嵌合性单克隆抗体，是一种治疗性抗体，它能与 B 淋巴细胞上的 CD20 抗原特异性的结合，通过介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）作用清除 B 细胞。有资料表明，美罗华可诱导细胞产生抗增殖、凋亡信号，从而增加耐药淋巴瘤细胞对化疗的敏感性7 。CHOP 方案是年轻和老年 DLBCL患者的标准方案，但老
11、年 DLBCL 的 CR 率仅为 40%50%，3 年总体生存率（OS）为 35%40%8 。对于侵袭性 NHL 患者，单用美罗华的总有效率较低，总反应率（ORR）为 31%7 ，中位至疾病进展时间（TTP）仅 8 月多。而 R-CHOP 方案治疗结果大为改观，ORR 达 94%9 ，中位持续反应时间（ DR）26 月。除联合CHOP 化疗方案外，在许多 II 期临床研究中，美罗华还被用于与DHAP、EPOCH、VNCOP-B 、ICE 以及含氟达拉滨的化疗方案配伍。结果均发现美罗华联合化学治疗可在并不增加毒性的基础上，进一步提高肿瘤的缓解率和延长肿瘤缓解时间。美罗华联合化疗的效果已使用成为一
12、线治疗侵袭性淋巴瘤的新标准。此外，美罗华维持治疗可能在彻底清除微小肿瘤病灶，减少复发方面发挥作用。本次 12 病例选择 R-CHOP 化疗后均达 CR（CR 率偏高可能与所选病人情况有关） ，均未疾病进展，均未发生严重或危及生命的不良反应。6综上所述，我们可以看到 R-CHOP 方案对老年弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗有较好的疗效，不良反应极小，药物耐受好。 参 考 文 献 1Vose JM，Link BK，Grossbard ML，et al.Phase study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients wi
13、th previously untreated，aggressive non-Hodgkins lymphoma.J Clin Oncol，2001，19（2）：389-397. 2Coiffier B，Lepage E，Briere J，et al.CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma.N Engl J Med，2002，346（4）：235-242. 3Sehn LH，Jane DJ，Chhanabhai
14、 M，et al.Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol，2005 ，23：5027. 4Pfreundschuch M，Truemper L，Gill D，et al.Fist analysis of the completed mabthera international （Mlnt）trial in young patients with low-risk
15、diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）：Addition of rituximab to a CHOP-like regimens significantly improves outcome of all patients with the identification of a very favorable subgroup with IPI=0 and 7no bulky disease. Blood，2004，104：Abstract 157. 5林桐榆.中山大学肿瘤防治中心，高危弥漫大 B 细胞淋巴瘤的诊断和治疗进展.肿瘤预防与治疗，2008(1):
16、 1-7. 6周立强.中国协和医科大学，肿瘤医院.临床肿瘤学进展，2006，3（2）：907910. 7Demidem A，Lam T，Alas S，et al.Chimeric anti-CD20（IDEC-C2B8 ） monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytoxic drugs.Cancer Biother Radiopharm，1997，12（3）：117-186. 8Forer A，Lobuglio AF.History of antibody therapy for non-Hodgkins lymphoma.Semin Oncol，2003，30 （6 Suppl 17）：1-5. 9Coiffer B，Hiaoun C，Ketterer N
